Immunodeficienza comune variabile: guida per il SSM
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
L’immunodeficienza comune variabile, spesso indicata con la sigla inglese CVID, è la più frequente immunodeficienza primitiva sintomatica dell’adulto. Si caratterizza per una riduzione marcata delle IgG associata a riduzione di IgA e/o IgM, a una risposta anticorpale ai vaccini insufficiente e a un insieme di complicanze che vanno ben oltre le infezioni: autoimmunità, malattie granulomatose, enteropatia e un rischio aumentato di linfomi. Per il Concorso SSM è un argomento che mette insieme immunologia, pneumologia, gastroenterologia ed ematologia, e che viene proposto spesso con una vignetta di adulto giovane con polmoniti ricorrenti.
Che cos’è l’immunodeficienza comune variabile
Il termine “comune” si riferisce alla relativa frequenza fra le immunodeficienze primitive clinicamente rilevanti; il termine “variabile” descrive l’eterogeneità dell’età di esordio, delle manifestazioni e della gravità. Non si tratta di una singola malattia ma di una sindrome: il denominatore comune è un difetto della differenziazione terminale dei linfociti B in plasmacellule e linfociti B della memoria con switch isotipico. I linfociti B sono spesso presenti in numero normale o lievemente ridotto nel sangue periferico, ma non riescono a produrre anticorpi efficaci. Questo dettaglio è la chiave per distinguerla dall’agammaglobulinemia di Bruton, in cui i linfociti B circolanti mancano quasi del tutto.
L’esordio è tipicamente dopo l’infanzia, con due picchi descritti nella seconda e nella terza-quarta decade, ma la diagnosi può arrivare anche molto più tardi. Il ritardo diagnostico è uno dei problemi principali della malattia: molti pazienti accumulano anni di bronchiti e polmoniti trattate come episodi isolati prima che qualcuno dosi le immunoglobuline.
Genetica e meccanismo patogenetico
Nella maggior parte dei pazienti non si identifica una causa monogenica, e la malattia viene considerata sporadica o a ereditarietà complessa. In una quota minoritaria si trovano varianti in geni coinvolti nella biologia dei linfociti B, come TACI (TNFRSF13B), BAFF-R, ICOS, CD19 e altri componenti del complesso corecettoriale, oltre a geni che regolano la tolleranza come CTLA4 e LRBA, associati a forme con autoimmunità importante. Le varianti di TACI sono considerate più fattori di suscettibilità che cause sufficienti, perché si ritrovano anche in familiari sani.
Il difetto non è soltanto B cellulare: in molti pazienti si osservano alterazioni dei linfociti T, con riduzione dei T naive e dei linfociti T regolatori, e alterazioni della presentazione antigenica. Questa disregolazione spiega il paradosso clinico della CVID, cioè la coesistenza di immunodeficienza e autoimmunità, e la tendenza alla linfoproliferazione e ai granulomi.
Quadro clinico: infezioni e non solo
Le infezioni sono la manifestazione più frequente. Prevalgono le infezioni ricorrenti delle vie respiratorie da batteri capsulati come Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae: sinusiti, otiti, bronchiti e polmoniti. La ripetizione delle infezioni porta a danno strutturale, e le bronchiectasie sono una complicanza tipica e prognosticamente importante. A livello intestinale è frequente la giardiasi cronica, e sono descritte infezioni da Campylobacter e Salmonella; possibili anche infezioni da micoplasmi e ureaplasmi, che possono dare artriti settiche atipiche.
Le complicanze non infettive sono quelle che più spesso determinano la prognosi. L’autoimmunità colpisce una parte rilevante dei pazienti, soprattutto sotto forma di citopenie autoimmuni: trombocitopenia immune, anemia emolitica autoimmune e la combinazione delle due nota come sindrome di Evans. Sono descritte anche tiroiditi, artriti, vitiligine e anemia perniciosa. L’enteropatia può ricordare la celiachia sul piano istologico, con atrofia dei villi, ma la sierologia è inutile perché il paziente non produce anticorpi e le plasmacellule nella lamina propria sono scarse o assenti. Sono possibili anche quadri simili alle malattie infiammatorie croniche intestinali.
La malattia granulomatosa non caseosa può interessare polmone, linfonodi, milza, fegato e cute, e viene facilmente scambiata per sarcoidosi. Quando la componente granulomatosa polmonare si associa a infiltrato linfocitario si parla di malattia polmonare interstiziale granulomatosa linfocitaria, nota con la sigla GLILD. Infine è aumentato il rischio di neoplasie, in particolare di linfomi non Hodgkin a cellule B e di carcinoma gastrico.
Come si fa la diagnosi di immunodeficienza comune variabile
Il primo passo è semplice e spesso dimenticato: dosare le immunoglobuline sieriche IgG, IgA e IgM in ogni adulto con infezioni respiratorie ricorrenti, bronchiectasie senza causa evidente o citopenie autoimmuni inspiegate. I criteri diagnostici accettati richiedono una riduzione marcata delle IgG insieme alla riduzione di IgA e/o IgM, una risposta vaccinale insufficiente (classicamente verso antigeni polisaccaridici come lo pneumococco o proteici come il tetano), l’esordio dopo i primi anni di vita e soprattutto l’esclusione delle cause secondarie di ipogammaglobulinemia.
Le cause secondarie vanno cercate sempre. Le principali sono le perdite proteiche (sindrome nefrosica, enteropatie protidodisperdenti, ustioni estese), i farmaci (cortisonici ad alte dosi, antiepilettici, anticorpi anti CD20 come rituximab) e le neoplasie linfoidi come la leucemia linfatica cronica e il mieloma. La citofluorimetria completa il quadro: linfociti B CD19 presenti, linfociti B della memoria con switch isotipico ridotti, e studio delle sottopopolazioni T per escludere un’immunodeficienza combinata. Nei pazienti con fenotipo autoimmune o familiare può essere utile un pannello genetico.
Le complicanze vanno ricercate in modo sistematico: TC del torace per bronchiectasie e interstiziopatia, spirometria, emocromo per le citopenie, endoscopia digestiva in presenza di diarrea o calo ponderale, biopsie linfonodali in caso di adenopatie sospette per linfoma.
Diagnosi differenziale
Il differenziale principale è con l’agammaglobulinemia legata all’X, che si presenta nei maschi dopo i sei mesi di vita, con linfociti B circolanti assenti e tutte le classi di immunoglobuline molto ridotte. Il deficit selettivo di IgA ha invece IgG normali e spesso è asintomatico. Le sindromi da iper IgM hanno IgM normali o alte con IgG e IgA basse, per difetto dello switch isotipico. Il deficit di sottoclassi IgG e il deficit specifico di anticorpi hanno IgG totali normali. Il timoma con ipogammaglobulinemia, noto come sindrome di Good, colpisce adulti più anziani con assenza di linfociti B e massa mediastinica. Infine va sempre esclusa l’infezione da HIV, che in alcuni casi può accompagnarsi a disfunzione B cellulare.
Terapia e follow-up
Il cardine è la terapia sostitutiva con immunoglobuline umane per tutta la vita, per via endovenosa ogni tre-quattro settimane oppure per via sottocutanea con somministrazioni più frequenti. La dose iniziale viene poi adattata al livello di IgG pre-infusione e soprattutto all’andamento clinico, cioè alla frequenza delle infezioni. La terapia sostitutiva riduce in modo netto le infezioni batteriche, ma non corregge le complicanze autoimmuni e granulomatose.
Le infezioni intercorrenti vanno trattate con antibiotici in modo tempestivo, e nei pazienti con bronchiectasie si usano fisioterapia respiratoria e, in casi selezionati, profilassi antibiotica. Le citopenie autoimmuni rispondono a cortisonici, rituximab e altri immunosoppressori, con il paradosso di aumentare l’immunodepressione. Le forme granulomatose e la GLILD richiedono spesso cortisonici e farmaci di seconda linea. Nei pazienti con varianti di CTLA4 o LRBA può avere un ruolo abatacept. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è riservato a casi molto selezionati e complicati. Dal punto di vista vaccinale, i vaccini vivi attenuati vanno evitati, mentre i vaccini inattivati non sono pericolosi ma producono una risposta scarsa; resta indicato vaccinare i conviventi.
Come cade l’immunodeficienza comune variabile al concorso
Lo scenario tipico è un adulto di trent’anni con sinusiti e polmoniti ricorrenti, bronchiectasie alla TC e magari una piastrinopenia autoimmune o una diarrea cronica da Giardia. Le domande chiedono di indicare l’esame da eseguire per primo (il dosaggio delle immunoglobuline), di riconoscere il difetto (maturazione B in plasmacellule, con B circolanti presenti), di scegliere la terapia (immunoglobuline sostitutive) o di identificare la complicanza neoplastica più tipica (linfoma B).
Gli errori più comuni sono questi. Confondere la CVID con la Bruton: nella CVID i linfociti B ci sono, nella Bruton no, e la CVID colpisce entrambi i sessi. Pensare che una sierologia per la celiachia negativa escluda l’enteropatia: in un paziente ipogammaglobulinemico gli anticorpi non si formano. Interpretare i granulomi come sarcoidosi senza dosare le immunoglobuline. Dimenticare di escludere le cause secondarie, in particolare farmaci e neoplasie linfoidi. Infine, credere che le immunoglobuline sostitutive curino anche l’autoimmunità. Un buon esercizio è confrontare i quadri di laboratorio delle immunodeficienze umorali sulle prove degli anni precedenti; le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia spiegano perché le alternative sbagliate non reggono.
In sintesi
L’immunodeficienza comune variabile è un difetto della differenziazione dei linfociti B in plasmacellule, con IgG basse, IgA e/o IgM basse e scarsa risposta ai vaccini, in presenza di linfociti B circolanti. Esordisce di solito nel giovane adulto con infezioni respiratorie da batteri capsulati, bronchiectasie e giardiasi, ma è altrettanto importante per autoimmunità, granulomi, enteropatia e rischio di linfoma. La diagnosi richiede il dosaggio delle immunoglobuline e l’esclusione delle cause secondarie; la terapia si basa su immunoglobuline sostitutive a vita e sul trattamento mirato delle complicanze.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.