Glomerulonefrite membranosa: guida per il Concorso SSM
5 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La glomerulonefrite membranosa, detta anche nefropatia membranosa, è una delle cause principali di sindrome nefrosica nell’adulto ed è un argomento amato dagli autori dei quiz del Concorso SSM perché unisce un autoanticorpo con nome preciso, un’immagine istologica caratteristica e un lungo elenco di forme secondarie, alcune delle quali legate a tumori. Saperla inquadrare significa rispondere bene sia alle domande di nefrologia sia a quelle di oncologia e medicina interna che la usano come indizio. Qui trovi patogenesi, istologia essenziale, clinica, diagnosi, terapia ed errori ricorrenti.
La descrizione generale del quadro nefrosico, con edemi, ipoalbuminemia e dislipidemia, è già trattata nella pagina sulla sindrome nefrosica; in questo articolo ci limitiamo agli aspetti propri della forma membranosa.
Che cos’è la glomerulonefrite membranosa
È una glomerulopatia caratterizzata dalla formazione di immunocomplessi sul versante subepiteliale della membrana basale glomerulare, cioè fra la membrana e i podociti. Questi depositi attivano il complemento in loco e danneggiano i podociti, provocando la perdita della barriera di filtrazione per le proteine. Il termine glomerulonefrite è in parte improprio: la malattia ha scarsa componente infiammatoria e proliferativa, e infatti il sedimento urinario è povero e il quadro clinico è nettamente nefrosico, non nefritico.
Colpisce soprattutto adulti fra la quarta e la sesta decade, con prevalenza maschile, ed è una delle cause più frequenti di sindrome nefrosica primitiva nell’adulto non diabetico. Nel bambino è rara, e quando compare deve far cercare con attenzione una causa secondaria, in particolare l’infezione da virus dell’epatite B.
Patogenesi: anti-PLA2R e gli altri antigeni
La svolta nella comprensione della forma primitiva è stata l’identificazione del recettore di tipo M della fosfolipasi A2, PLA2R, un antigene espresso sulla superficie dei podociti. Nella maggior parte dei pazienti con forma primitiva si trovano anticorpi circolanti anti-PLA2R, prevalentemente della sottoclasse IgG4, che si legano all’antigene in situ e formano gli immunocomplessi subepiteliali. Un antigene meno frequente è THSD7A, e negli ultimi anni ne sono stati descritti altri, alcuni dei quali più associati a forme secondarie.
Il danno è mediato dall’attivazione del complemento fino al complesso di attacco alla membrana, che lesiona il podocita senza richiamare un vero infiltrato infiammatorio. Nel tempo i podociti producono nuova matrice di membrana basale attorno ai depositi, generando le caratteristiche proiezioni visibili all’istologia. Il titolo degli anticorpi anti-PLA2R tende a correlare con l’attività della malattia: scende quando la malattia va in remissione e risale nelle recidive, ed è per questo uno strumento utile nel monitoraggio.
Forme secondarie: dove cercarle
Una quota rilevante dei casi è secondaria, e il concorso insiste molto su questo punto. Le categorie da ricordare sono quattro. Le neoplasie solide, in particolare carcinoma polmonare, tumori del tratto gastrointestinale, della mammella e del rene, soprattutto nel paziente anziano. Le infezioni, con in testa l’epatite B, poi l’epatite C, la sifilide e la malaria. Le malattie autoimmuni, prima fra tutte il lupus eritematoso sistemico, dove la forma membranosa corrisponde alla classe V della nefrite lupica, oltre a tiroiditi autoimmuni e sindrome di Sjögren. I farmaci e i tossici, come i FANS, la penicillamina, i sali d’oro e il captopril, oltre ad alcuni metalli.
Nella pratica, la positività degli anti-PLA2R orienta verso una forma primitiva, mentre la negatività deve spingere a una ricerca più estesa di cause secondarie. In un paziente anziano con nefrosi membranosa è ragionevole eseguire gli screening oncologici appropriati per età e sesso, perché la nefropatia può precedere la diagnosi del tumore.
Istologia e immunofluorescenza in termini essenziali
Al microscopio ottico, nelle fasi iniziali i glomeruli possono apparire quasi normali; con il progredire della malattia le pareti capillari si ispessiscono in modo diffuso e uniforme, senza proliferazione cellulare. Con l’impregnazione argentica si vedono le spicole, o spikes, cioè le proiezioni di membrana basale che si interpongono fra i depositi, un’immagine spesso descritta come a denti di pettine. All’immunofluorescenza si osservano depositi granulari diffusi di IgG e C3 lungo le pareti capillari; nella forma primitiva predomina la sottoclasse IgG4 e si può dimostrare PLA2R nei depositi.
Al microscopio elettronico i depositi elettrondensi sono subepiteliali, con fusione dei pedicelli podocitari. La presenza di depositi anche mesangiali o subendoteliali, o di una positività per tutte le classi di immunoglobuline, suggerisce una forma secondaria, in particolare lupica.
Presentazione clinica e complicanze
Nella grande maggioranza dei casi la presentazione è una sindrome nefrosica a esordio insidioso, con edemi declivi che aumentano nell’arco di settimane, proteinuria importante, ipoalbuminemia e iperlipidemia. Può esserci una modesta microematuria, ma ipertensione e insufficienza renale sono rare all’esordio. Una minoranza di pazienti ha una proteinuria non nefrosica scoperta casualmente.
La complicanza che il concorso chiede più spesso è la trombosi. Fra le glomerulopatie, la membranosa è quella con il rischio tromboembolico più alto, per la perdita urinaria di antitrombina, l’aumento dei fattori procoagulanti epatici e l’emoconcentrazione. Oltre alla trombosi venosa profonda e all’embolia polmonare, è tipica la trombosi della vena renale, che si manifesta con dolore al fianco, ematuria macroscopica, peggioramento della funzione renale e talvolta varicocele sinistro. Il rischio è maggiore quando l’albumina sierica è molto bassa.
Il decorso naturale è variabile e viene spesso riassunto con una regola approssimativa: una parte dei pazienti va in remissione spontanea, una parte mantiene una proteinuria persistente con funzione stabile e una parte progredisce verso l’insufficienza renale.
Diagnosi della glomerulonefrite membranosa
Davanti a un adulto con sindrome nefrosica si quantifica la proteinuria, si valutano albumina, lipidi e funzione renale e si dosano gli anticorpi anti-PLA2R. Nelle linee guida attuali, un titolo positivo in un paziente con quadro clinico compatibile e filtrato conservato può consentire di porre la diagnosi anche senza biopsia, mentre la biopsia resta indicata quando gli anticorpi sono negativi, quando la funzione renale è ridotta o quando il quadro è atipico. Il complemento sierico è normale.
Contemporaneamente si esegue lo screening delle cause secondarie: sierologie per epatite B, epatite C e sifilide, autoanticorpi per il lupus, anamnesi farmacologica accurata e ricerca di neoplasie. La diagnosi differenziale comprende la glomerulosclerosi focale segmentaria, l’amiloidosi, la nefropatia diabetica e, nell’adulto, la malattia a lesioni minime.
Terapia: supporto e immunosoppressione
Tutti i pazienti ricevono la terapia di supporto: blocco del sistema renina-angiotensina per ridurre la proteinuria, diuretici dell’ansa e restrizione sodica per gli edemi, statine per la dislipidemia. L’anticoagulazione profilattica si valuta nei pazienti con albumina molto bassa e basso rischio emorragico. Le forme secondarie si trattano curando la causa: sospensione del farmaco, terapia antivirale, trattamento del tumore.
L’immunosoppressione si riserva alle forme primitive con rischio di progressione, cioè con proteinuria importante e persistente, sintomi da nefrosi, complicanze o calo del filtrato, considerando che una parte dei pazienti può remittere spontaneamente. Le opzioni sono il rituximab, anticorpo anti-CD20, oggi largamente usato come prima linea; lo schema ciclico che alterna corticosteroidi e agenti alchilanti come la ciclofosfamide, riservato alle forme a rischio più alto; gli inibitori della calcineurina come tacrolimus o ciclosporina, gravati però da frequenti recidive alla sospensione. Un punto fondamentale è che i corticosteroidi da soli non sono efficaci nella forma membranosa. Per una panoramica sui farmaci si può consultare la pagina sugli immunosoppressori.
Come cade la glomerulonefrite membranosa al concorso
La vignetta tipica descrive un uomo di cinquanta-sessant’anni con edemi, proteinuria nefrosica e sedimento scarso, e chiede la diagnosi, l’anticorpo da dosare o il reperto bioptico. Le risposte da riconoscere sono: anti-PLA2R, depositi subepiteliali, spikes all’argento, IgG e C3 granulari lungo le pareti capillari. Una variante frequente aggiunge un dolore al fianco improvviso con ematuria e chiede la complicanza: trombosi della vena renale.
Un altro filone sono le associazioni: in un anziano con nefrosi membranosa quale esame eseguire, con risposta orientata alla ricerca di una neoplasia; in un paziente con epatite B quale glomerulopatia attendersi; nel lupus quale classe corrisponde alla membranosa. Per allenarti su questi collegamenti trasversali sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, che spiegano la logica di ogni opzione.
Errori tipici nei quiz
Il primo errore è collocare i depositi nel versante sbagliato: subepiteliali nella membranosa, subendoteliali nella membranoproliferativa e nella nefrite lupica proliferativa, mesangiali nella nefropatia a IgA. I depositi subepiteliali a gobba si trovano anche nella glomerulonefrite post-infettiva, ma sono pochi, grandi e in un contesto nefritico con complemento basso. Il secondo errore è pensare che il complemento sia ridotto: nella membranosa primitiva è normale. Il terzo è proporre gli steroidi in monoterapia. Il quarto è dimenticare il legame con i tumori nel paziente anziano. Il quinto è sottovalutare il rischio trombotico, che è il più elevato fra le cause di nefrosi.
In sintesi
La glomerulonefrite membranosa è una glomerulopatia da immunocomplessi subepiteliali che si presenta con sindrome nefrosica nell’adulto. Nella forma primitiva l’antigene principale è PLA2R e gli anticorpi IgG4 sono utili per diagnosi e monitoraggio. Le forme secondarie vanno cercate fra neoplasie solide, epatiti, lupus e farmaci. All’istologia si vedono pareti ispessite e spikes, all’immunofluorescenza IgG e C3 granulari. La complicanza tipica è la trombosi, compresa quella della vena renale. La terapia combina supporto e, nei pazienti a rischio, rituximab, ciclofosfamide con steroidi o inibitori della calcineurina, mai steroidi da soli.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.