Farmacodinamica: recettori, agonisti e antagonisti SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La farmacodinamica studia che cosa fa il farmaco all’organismo: con quale bersaglio interagisce, attraverso quale meccanismo produce l’effetto e con quale relazione tra concentrazione e risposta. Se la farmacocinetica spiega quanta molecola arriva al sito d’azione, la farmacodinamica spiega che cosa succede quando ci arriva. Al Concorso SSM è un argomento che si presenta sotto forma di definizioni precise (agonista parziale, antagonista non competitivo, indice terapeutico) e di casi clinici in cui bisogna riconoscere tolleranza, desensibilizzazione o una variazione di sensibilità legata all’età e alla malattia.
Che cos’è la farmacodinamica: bersagli e meccanismi
I bersagli dei farmaci sono in gran parte proteine. I recettori accoppiati a proteine G, come i recettori adrenergici, muscarinici e oppioidi, trasducono il segnale tramite secondi messaggeri (AMP ciclico, inositolo trifosfato, calcio). I recettori-canale, come il recettore GABA-A o il recettore nicotinico, aprono direttamente un canale ionico e producono effetti in millisecondi. I recettori con attività enzimatica intrinseca, come quello dell’insulina, fosforilano proteine a valle. I recettori nucleari, bersaglio di corticosteroidi, ormoni tiroidei e alcuni ipolipemizzanti, modulano la trascrizione genica e agiscono quindi con una latenza di ore o giorni.
Non tutti i farmaci agiscono su recettori. Molti inibiscono enzimi (gli ACE-inibitori, le statine, l’allopurinolo, l’aspirina), altri bloccano canali ionici (i calcio-antagonisti, gli antiaritmici di classe I, gli anestetici locali) o trasportatori (gli inibitori di pompa protonica, i diuretici dell’ansa, gli SSRI). Esistono infine meccanismi non mediati da bersagli specifici, come quello degli antiacidi, dei diuretici osmotici o dei chelanti. Riconoscere la classe del bersaglio aiuta a prevedere la rapidità d’esordio e la durata dell’effetto.
Affinità, efficacia e potenza
Tre parole vengono spesso confuse e sono invece distinte. L’affinità è la tendenza del farmaco a legarsi al recettore, espressa dalla costante di dissociazione Kd: più è bassa, più alta è l’affinità. L’efficacia (o attività intrinseca) è la capacità del complesso farmaco-recettore di produrre una risposta; si legge come effetto massimo raggiungibile, l’Emax. La potenza è la quantità di farmaco necessaria per ottenere un determinato effetto e si esprime con la EC50, la concentrazione che produce metà dell’effetto massimo.
Un farmaco può essere molto potente ma poco efficace, oppure poco potente ma molto efficace. Nella pratica clinica conta di più l’efficacia: un diuretico dell’ansa ha un effetto massimo superiore a quello di un tiazidico, indipendentemente dai milligrammi necessari. Sulla curva dose-risposta in scala semilogaritmica, la potenza sposta la curva lungo l’asse orizzontale, mentre l’efficacia ne modifica l’altezza. È una delle immagini più ricorrenti nei quesiti di farmacodinamica.
Agonisti, agonisti parziali e antagonisti
L’agonista pieno attiva il recettore producendo la risposta massima possibile. L’agonista parziale, anche a occupazione completa, produce un effetto inferiore: in presenza di un agonista pieno si comporta da antagonista relativo. La buprenorfina sugli oppioidi è il modello classico: in un paziente dipendente da eroina può scatenare un’astinenza, mentre ha un effetto tetto sulla depressione respiratoria che la rende utile nella terapia sostitutiva. Il pindololo, beta-bloccante con attività simpaticomimetica intrinseca, e l’aripiprazolo tra gli antipsicotici sono altri esempi da conoscere. L’agonista inverso, infine, riduce l’attività costitutiva di un recettore attivo anche in assenza di ligando.
L’antagonista competitivo si lega in modo reversibile allo stesso sito dell’agonista: sposta la curva dose-risposta verso destra senza ridurre l’effetto massimo, perché un eccesso di agonista ripristina la risposta. Il naloxone verso la morfina e l’atropina verso l’acetilcolina sono gli esempi più citati. L’antagonista non competitivo, o irreversibile, riduce invece l’effetto massimo: la fenossibenzamina sui recettori alfa nel feocromocitoma e l’aspirina sulla ciclossigenasi piastrinica, che resta inibita per tutta la vita della piastrina. L’antagonismo fisiologico, infine, indica due sostanze che agiscono su recettori diversi con effetti opposti, come l’adrenalina rispetto all’istamina nell’anafilassi.
Indice terapeutico e finestra terapeutica
L’indice terapeutico è il rapporto tra la dose tossica e la dose efficace nella popolazione, classicamente DT50/DE50 (o DL50/DE50 negli studi animali). Più è basso, più stretto è il margine tra dose utile e dose pericolosa. La finestra terapeutica è l’intervallo di concentrazioni plasmatiche entro cui si ottiene l’effetto con tossicità accettabile. I farmaci a indice terapeutico stretto richiedono monitoraggio delle concentrazioni o di un effetto surrogato: digossina, litio, warfarin (con l’INR), aminoglicosidi, vancomicina, fenitoina, carbamazepina, teofillina, ciclosporina e tacrolimus. Per questi farmaci una piccola variazione farmacocinetica produce conseguenze cliniche, come mostrano i quadri di intossicazione da digitale e di intossicazione da litio.
Le curve dose-risposta possono essere graduali, quando descrivono l’intensità dell’effetto in un singolo soggetto, o quantali, quando descrivono la percentuale di individui che presentano un effetto tutto-o-nulla. Le seconde servono a calcolare DE50 e DT50 e a ragionare sulla variabilità interindividuale, un concetto che si collega alla distribuzione statistica delle risposte trattata nella pagina sulla statistica medica.
Tolleranza, tachifilassi e regolazione recettoriale
La risposta a un farmaco non è fissa nel tempo. La tolleranza è la riduzione progressiva dell’effetto con l’uso prolungato, che obbliga ad aumentare la dose per ottenere la stessa risposta: è tipica di oppioidi, benzodiazepine e nitrati. Nei nitrati si previene garantendo un intervallo libero da farmaco nelle ventiquattro ore. La tachifilassi è una tolleranza che si sviluppa rapidamente, dopo poche somministrazioni, come accade con i simpaticomimetici indiretti che esauriscono i depositi di noradrenalina.
A livello molecolare l’esposizione cronica a un agonista provoca desensibilizzazione e internalizzazione dei recettori (down-regulation), mentre l’esposizione cronica a un antagonista ne aumenta il numero (up-regulation). Questo spiega l’effetto rebound alla sospensione brusca dei beta-bloccanti, con tachicardia e rischio ischemico, e la necessità di ridurre gradualmente corticosteroidi, benzodiazepine e clonidina. La dipendenza fisica, con sindrome d’astinenza alla sospensione, è la manifestazione clinica di questi adattamenti.
Farmacodinamica nelle popolazioni speciali
Le popolazioni speciali non differiscono solo per la cinetica ma anche per la sensibilità. L’anziano è più sensibile agli effetti centrali di benzodiazepine, oppioidi, anticolinergici e antipsicotici, con rischio di delirium e cadute; ha una minore risposta dei recettori beta-adrenergici e baroriflessi meno efficienti, per cui antipertensivi e vasodilatatori causano più facilmente ipotensione ortostatica. È anche più sensibile all’effetto anticoagulante del warfarin a parità di concentrazione, un aspetto da considerare con gli anticoagulanti orali.
Nell’insufficienza renale l’ipokaliemia o l’iperkaliemia modificano la risposta a digossina e antiaritmici, e l’uremia aumenta la sensibilità del sistema nervoso centrale. Nell’insufficienza epatica il cervello diventa più sensibile ai sedativi indipendentemente dalle concentrazioni, e il deficit di sintesi dei fattori della coagulazione amplifica l’effetto degli anticoagulanti. In gravidanza la farmacodinamica riguarda due organismi: il farmaco può agire su bersagli fetali in finestre di sviluppo precise, come accade con ACE-inibitori e sartani nel secondo e terzo trimestre, che interferiscono con lo sviluppo renale fetale.
Come cade la farmacodinamica al concorso: errori tipici
I quesiti di farmacodinamica sono in genere brevi e insidiosi. Il primo tranello è la confusione tra potenza ed efficacia: la risposta corretta su quale farmaco abbia l’effetto massimo maggiore non riguarda mai la dose in milligrammi. Il secondo è la distinzione grafica tra antagonista competitivo (curva spostata a destra, stesso Emax) e non competitivo (Emax ridotto). Il terzo riguarda l’agonista parziale: una domanda tipica descrive un paziente in terapia con metadone o eroina che riceve buprenorfina e sviluppa sintomi di astinenza, chiedendo il meccanismo. Altri temi ricorrenti sono l’elenco dei farmaci a indice terapeutico stretto, il rebound da sospensione dei beta-bloccanti e la tolleranza ai nitrati.
Un errore concettuale frequente è attribuire tutte le variazioni di risposta a cause cinetiche: un anziano confuso dopo una benzodiazepina a basso dosaggio può avere concentrazioni normali ma una maggiore sensibilità recettoriale. Un altro è pensare che un antagonista abbia un effetto proprio: per definizione l’antagonista puro non ha attività intrinseca e agisce solo bloccando l’agonista, endogeno o esogeno. Allenarsi a leggere le curve e a tradurre i casi clinici in meccanismi è il modo migliore per non sbagliare; le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia propongono quesiti di questo tipo con spiegazione dei distrattori.
In sintesi
La farmacodinamica descrive l’interazione tra farmaco e bersaglio e la relazione tra concentrazione ed effetto. Affinità, efficacia e potenza sono concetti distinti: la potenza si legge nella EC50, l’efficacia nell’Emax. Gli agonisti parziali possono comportarsi da antagonisti in presenza di un agonista pieno; gli antagonisti competitivi spostano la curva senza ridurre l’effetto massimo, quelli non competitivi lo riducono. L’indice terapeutico identifica i farmaci che richiedono monitoraggio, mentre tolleranza, tachifilassi e regolazione recettoriale spiegano perdita d’effetto e rebound. Anziano, insufficienza renale ed epatica e gravidanza modificano la sensibilità ai farmaci, non solo le concentrazioni.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.