Farmacocinetica: ADME, clearance ed emivita per l’SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La farmacocinetica è la parte della farmacologia che descrive che cosa fa l’organismo al farmaco: come lo assorbe, dove lo distribuisce, come lo trasforma e in che modo lo elimina. È uno degli argomenti più trasversali del Concorso SSM, perché non compare quasi mai come domanda isolata di teoria: si nasconde dentro casi clinici di cardiologia, nefrologia, geriatria, ostetricia e terapia intensiva. Chi padroneggia pochi concetti chiave (biodisponibilità, volume di distribuzione, clearance, emivita, stato stazionario) riesce a rispondere a quesiti che sembrano di medicina interna ma che in realtà sono di farmacologia applicata.
Che cos’è la farmacocinetica e perché conta al concorso
Per ricordare l’impostazione generale si usa l’acronimo ADME: assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Ognuna di queste fasi è descritta da parametri misurabili, e la combinazione dei parametri determina la concentrazione plasmatica nel tempo. La farmacodinamica, al contrario, studia che cosa fa il farmaco all’organismo, cioè il legame con il bersaglio e l’effetto. Le due discipline si incontrano nella relazione concentrazione-effetto: la farmacocinetica stabilisce quale concentrazione raggiungiamo, la farmacodinamica quale risposta otteniamo a quella concentrazione.
Il motivo per cui la farmacocinetica pesa nella pratica clinica è semplice: la stessa dose dello stesso farmaco può essere insufficiente in un paziente e tossica in un altro. L’età, la funzione renale ed epatica, il peso, la gravidanza, lo stato di idratazione e le terapie concomitanti modificano ciascuna fase ADME. Il medico che prescrive deve quindi saper prevedere in che direzione si sposterà la concentrazione e correggere la dose o l’intervallo di somministrazione.
Assorbimento e biodisponibilità
L’assorbimento è il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al circolo sistemico. Dipende dalla liposolubilità, dal grado di ionizzazione (e quindi dal pKa del farmaco rispetto al pH del compartimento), dalla superficie assorbente, dal flusso ematico locale e dalla presenza di trasportatori di membrana come la glicoproteina P, che riporta attivamente alcune molecole nel lume intestinale. La via endovenosa salta questa fase: la frazione che arriva in circolo è per definizione completa.
Il parametro che riassume l’assorbimento è la biodisponibilità (F), cioè la frazione della dose che raggiunge immodificata la circolazione sistemica. Si calcola confrontando l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione orale con quella dopo somministrazione endovenosa a parità di dose. Una F bassa può dipendere da scarso assorbimento oppure da un intenso effetto di primo passaggio epatico, come accade per la nitroglicerina per via orale, motivo per cui viene usata per via sublinguale. Il dettaglio è approfondito nella pagina dedicata ai nitrati.
Distribuzione: volume di distribuzione e legame proteico
Una volta in circolo, il farmaco si distribuisce ai tessuti in funzione del flusso ematico, della capacità di attraversare le membrane e dell’affinità per proteine plasmatiche e tissutali. Il volume di distribuzione apparente (Vd) è il volume teorico in cui il farmaco dovrebbe disciogliersi per avere ovunque la concentrazione misurata nel plasma: Vd = quantità nell’organismo / concentrazione plasmatica. Non corrisponde a uno spazio anatomico reale. Un Vd molto ampio indica che il farmaco si concentra nei tessuti (è il caso di amiodarone, digossina e antidepressivi triciclici), mentre un Vd piccolo indica che resta soprattutto nel compartimento vascolare, come l’eparina.
Il legame alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina per i farmaci acidi e all’alfa-1 glicoproteina acida per quelli basici, riduce la frazione libera, l’unica farmacologicamente attiva e l’unica filtrabile dal glomerulo. Nell’ipoalbuminemia della cirrosi epatica o della sindrome nefrosica la frazione libera dei farmaci molto legati aumenta: il dosaggio della concentrazione totale può sembrare normale anche quando l’effetto è già eccessivo, un classico tranello con la fenitoina.
Metabolismo: fase I, fase II ed effetto di primo passaggio
Il metabolismo trasforma i farmaci, in genere lipofili, in composti più idrosolubili ed eliminabili. Le reazioni di fase I (ossidazione, riduzione, idrolisi) sono catalizzate soprattutto dal sistema del citocromo P450 e introducono o smascherano un gruppo funzionale. Le reazioni di fase II (glucuronazione, solfatazione, acetilazione, coniugazione con glutatione) legano il farmaco a una molecola endogena. Il metabolismo non sempre inattiva: esistono profarmaci che diventano attivi solo dopo la trasformazione, come il clopidogrel o la codeina, e metaboliti tossici, come quello del paracetamolo che in sovradosaggio esaurisce il glutatione.
La clearance epatica dipende dal flusso ematico epatico, dall’attività enzimatica e dalla frazione libera. Per i farmaci ad alto rapporto di estrazione, come il propranololo o la lidocaina, la clearance è limitata dal flusso: si riduce nello scompenso cardiaco e nello shock. Per quelli a basso rapporto di estrazione, come warfarin e fenitoina, è limitata dalla capacità enzimatica e risente di induttori e inibitori. Le differenze genetiche tra individui (metabolizzatori lenti, rapidi, ultrarapidi) completano il quadro e spiegano risposte inattese a dosi standard.
Eliminazione, clearance ed emivita
La clearance (CL) è il volume di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo ed è il parametro che governa la dose di mantenimento: a parità di dose, una clearance dimezzata raddoppia la concentrazione allo stato stazionario. La clearance totale è la somma delle clearance d’organo, principalmente renale ed epatica. La clearance renale nasce da filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva e riassorbimento tubulare; per questo si stima la funzione renale con la clearance della creatinina o con l’eGFR prima di prescrivere farmaci a eliminazione renale.
L’emivita (t½) è il tempo necessario perché la concentrazione plasmatica si dimezzi e non è un parametro primario, ma deriva dagli altri due secondo la relazione t½ = 0,693 × Vd / CL. Questa formula va capita più che memorizzata: l’emivita si allunga se aumenta il volume di distribuzione o se si riduce la clearance. Da essa discendono due regole pratiche fondamentali. Con dosi ripetute lo stato stazionario si raggiunge dopo circa 4-5 emivite, indipendentemente dalla dose; analogamente, dopo la sospensione servono circa 4-5 emivite perché il farmaco sia praticamente eliminato.
La maggior parte dei farmaci segue una cinetica di primo ordine: una frazione costante viene eliminata nell’unità di tempo e la concentrazione scende in modo esponenziale. Alcune sostanze seguono invece una cinetica di ordine zero, con una quantità costante eliminata per unità di tempo perché gli enzimi sono saturi: l’etanolo, la fenitoina e i salicilati ad alte dosi sono gli esempi da ricordare. In questi casi piccoli aumenti di dose provocano incrementi sproporzionati della concentrazione.
Dose di carico e dose di mantenimento
Quando l’emivita è lunga, attendere 4-5 emivite per arrivare all’effetto non è accettabile in urgenza. Si usa allora una dose di carico, calcolata come concentrazione bersaglio × Vd / F: dipende dal volume di distribuzione e non dalla clearance. La dose di mantenimento, invece, si calcola come concentrazione bersaglio × CL × intervallo / F e dipende dalla clearance. Questa distinzione è uno dei concetti più interrogati: nell’insufficienza renale la dose di carico di un farmaco a eliminazione renale in genere non cambia, mentre la dose di mantenimento va ridotta o l’intervallo allungato. È il ragionamento che si applica alla digossina e a molti antibiotici.
Farmacocinetica nelle popolazioni speciali
Nell’insufficienza renale si accumulano i farmaci e i metaboliti attivi eliminati dal rene: aminoglicosidi, vancomicina, litio, digossina, eparine a basso peso molecolare, metformina e numerosi antivirali. Nella insufficienza renale cronica l’uremia riduce anche il legame proteico di alcuni farmaci acidi e altera la barriera emato-encefalica, aumentando la sensibilità a sedativi e oppioidi. La morfina è un esempio istruttivo: il suo metabolita glucuronato attivo si accumula e può causare depressione respiratoria prolungata.
Nell’insufficienza epatica non esiste un indice semplice come la creatinina: i test di funzionalità epatica orientano ma non quantificano la capacità metabolica. Si riducono la clearance dei farmaci a basso rapporto di estrazione e l’effetto di primo passaggio di quelli ad alto rapporto, con aumento della biodisponibilità orale; in presenza di shunt portosistemici l’effetto può essere marcato. Benzodiazepine e oppioidi possono precipitare encefalopatia, e tra le benzodiazepine si preferiscono quelle metabolizzate per sola glucuronazione, come lorazepam e oxazepam.
Nell’anziano diminuiscono la massa magra e l’acqua corporea totale mentre aumenta la quota adiposa: il Vd dei farmaci lipofili cresce e la loro emivita si allunga, mentre quello dei farmaci idrofili si riduce con concentrazioni iniziali più alte. La filtrazione glomerulare cala con l’età anche quando la creatinina sierica resta normale per la ridotta massa muscolare. La regola pratica è iniziare con dosi basse e aumentarle lentamente. In gravidanza aumentano il volume plasmatico, il flusso renale e la filtrazione, cambia l’attività di alcuni enzimi epatici e la placenta diventa un ulteriore compartimento: le concentrazioni di antiepilettici e litio possono variare sensibilmente, come discusso nella guida ai farmaci in gravidanza.
Errori tipici e come cade la farmacocinetica al concorso
L’errore più frequente è confondere i ruoli dei parametri: pensare che la dose di carico dipenda dalla clearance, o che l’emivita determini la concentrazione allo stato stazionario. In realtà l’emivita stabilisce quanto tempo serve per arrivarci, mentre la concentrazione raggiunta dipende da dose, intervallo, biodisponibilità e clearance. Un altro errore comune è ritenere che una creatinina normale escluda una ridotta funzione renale nell’anziano fragile o nel paziente con sarcopenia. Infine, molti dimenticano che la frazione libera conta più della concentrazione totale quando l’albumina è bassa.
Al concorso la farmacocinetica cade soprattutto in tre forme. La prima è il quesito concettuale diretto: quale parametro determina la dose di carico, dopo quante emivite si raggiunge lo stato stazionario, quale farmaco segue una cinetica di ordine zero. La seconda è il caso clinico: anziano in terapia con digossina che sviluppa nausea e disturbi visivi dopo un episodio di disidratazione, oppure paziente in litio che inizia un diuretico tiazidico. La terza è la domanda di calcolo semplice, in cui basta applicare correttamente la relazione tra emivita, volume e clearance. Esercitarsi su quesiti reali, magari partendo dalle prove degli anni precedenti, aiuta a riconoscere lo schema. Per allenarsi con domande ragionate e spiegazioni passo per passo sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
La farmacocinetica descrive il destino del farmaco nell’organismo attraverso assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione. I parametri da padroneggiare sono la biodisponibilità, il volume di distribuzione, la clearance e l’emivita, legati dalla relazione t½ = 0,693 × Vd / CL. La dose di carico dipende dal volume di distribuzione, quella di mantenimento dalla clearance; lo stato stazionario si raggiunge in circa 4-5 emivite. Insufficienza renale, insufficienza epatica, età avanzata e gravidanza modificano ciascuna fase e impongono aggiustamenti ragionati. Saper prevedere la direzione dello spostamento della concentrazione è la competenza che il concorso premia di più.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.