Antitiroidei: metimazolo, PTU e agranulocitosi
28 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli antitiroidei, o tionamidi, sono i farmaci che riducono la sintesi degli ormoni tiroidei e rappresentano la terapia medica dell’ipertiroidismo. In Italia le due molecole di riferimento sono il metimazolo e il propiltiouracile, e la scelta fra le due dipende dal contesto clinico: gravidanza, crisi tireotossica, tossicità pregressa. Per il Concorso SSM sono un argomento classico, perché si prestano a domande sulla fisiologia della sintesi ormonale, su effetti avversi gravi come l’agranulocitosi e l’epatotossicità e sulla gestione della paziente gravida. In questo articolo ripassiamo meccanismo, indicazioni, effetti avversi, controindicazioni, interazioni e monitoraggio, senza entrare nei dosaggi.
Che cosa sono gli antitiroidei e come agiscono
Per capire gli antitiroidei bisogna ricordare le tappe della sintesi degli ormoni tiroidei. Lo ioduro viene captato dal tireocita attraverso il simportatore sodio-iodio, poi ossidato dalla tireoperossidasi (TPO), che lo lega ai residui di tirosina della tireoglobulina (organificazione) formando monoiodotirosina e diiodotirosina; la stessa TPO catalizza l’accoppiamento di questi residui per formare T4 e T3. Gli ormoni vengono poi immagazzinati nella colloide e rilasciati in circolo; in periferia la desiodasi di tipo 1 converte la T4 nella più attiva T3.
Metimazolo e propiltiouracile inibiscono la tireoperossidasi, bloccando organificazione e accoppiamento. Il propiltiouracile ha in più un’azione periferica: inibisce la desiodasi di tipo 1 e riduce la conversione di T4 in T3. Entrambi agiscono sulla sintesi di nuovo ormone e non sul rilascio di quello già immagazzinato: per questo l’effetto clinico non è immediato e l’eutiroidismo si raggiunge in genere dopo alcune settimane. Il carbimazolo, usato in alcuni paesi, è un profarmaco del metimazolo.
Si ritiene inoltre che le tionamidi abbiano un modesto effetto immunomodulante, che potrebbe contribuire alla remissione nella malattia di Graves, anche se il meccanismo principale resta il blocco della sintesi.
Indicazioni degli antitiroidei
La principale indicazione è l’ipertiroidismo da iperproduzione ormonale. Nella malattia di Graves gli antitiroidei sono spesso la terapia di prima scelta in Europa: si somministrano per un periodo prolungato, in genere di uno-due anni, con l’obiettivo di ottenere una remissione stabile dopo la sospensione; una parte consistente dei pazienti però recidiva, e in quel caso si valutano la terapia radiometabolica con iodio-131 o la tiroidectomia. Nel gozzo multinodulare tossico e nell’adenoma tossico la remissione spontanea non avviene, per cui i farmaci servono soprattutto a preparare il paziente alla terapia definitiva, chirurgica o radiometabolica, oppure come trattamento a lungo termine quando questa non è praticabile.
Gli antitiroidei sono invece inutili nelle tireotossicosi senza iperproduzione, cioè da distruzione della ghiandola: tiroidite subacuta di De Quervain, tiroidite silente o post-partum, tireotossicosi factitia. In questi casi la scintigrafia mostra una captazione ridotta e la terapia è sintomatica con beta-bloccanti, eventualmente associati a corticosteroidi o FANS nella tiroidite subacuta. Somministrare metimazolo in una tiroidite distruttiva è un errore concettuale molto richiesto ai quiz.
Nella tempesta tiroidea gli antitiroidei fanno parte di una terapia combinata che comprende beta-bloccanti, corticosteroidi (che riducono anche la conversione periferica), soluzioni iodate somministrate solo dopo l’antitiroideo per evitare di fornire substrato alla sintesi, e il trattamento del fattore scatenante. Il propiltiouracile è tradizionalmente preferito in questo contesto per l’inibizione della desiodasi, anche se molti centri utilizzano il metimazolo.
Metimazolo e propiltiouracile: le differenze che contano
Il metimazolo è il farmaco di prima scelta nella maggior parte dei pazienti. Ha un’emivita più lunga, che consente una somministrazione quotidiana singola e una migliore aderenza, e un profilo di sicurezza epatica nettamente più favorevole. Il propiltiouracile, al contrario, è associato a epatotossicità grave di tipo epatocellulare, con casi di insufficienza epatica fulminante che hanno richiesto il trapianto, anche in età pediatrica. Per questo il suo uso è oggi riservato a tre situazioni: il primo trimestre di gravidanza, la tempesta tiroidea e i pazienti che hanno avuto reazioni minori al metimazolo e non sono candidati a terapia definitiva.
Il metimazolo, dal canto suo, può causare un’epatotossicità di tipo colestatico, in genere meno grave. Il propiltiouracile si associa inoltre più spesso a vasculiti ANCA-associate, in particolare con positività per anticorpi anti-mieloperossidasi, che possono manifestarsi con porpora, glomerulonefrite o emorragia alveolare.
Agranulocitosi e altri effetti avversi
L’effetto avverso più temuto degli antitiroidei è l’agranulocitosi, cioè una riduzione dei granulociti neutrofili a livelli molto bassi. È rara, si verifica più spesso nei primi mesi di terapia ma può comparire in qualsiasi momento, ha un meccanismo in gran parte immuno-mediato ed è condivisa da entrambe le molecole, per cui in chi l’ha sviluppata con un farmaco è controindicato l’altro. Il quadro clinico tipico è quello di febbre e faringodinia o ulcere orali in un paziente in terapia: di fronte a questi sintomi il farmaco va sospeso subito ed eseguito un emocromo con formula leucocitaria urgente. Il paziente va informato in modo esplicito di questo rischio all’inizio della terapia. Il trattamento prevede la sospensione definitiva, antibiotici ad ampio spettro in caso di febbre e, in casi selezionati, fattori di crescita granulocitari; l’ipertiroidismo verrà poi gestito con terapia definitiva.
Gli effetti avversi minori sono più frequenti: rash cutaneo, prurito, orticaria, artralgie, febbre, disturbi gastrointestinali, alterazioni del gusto. Spesso si risolvono con antistaminici o con il passaggio all’altra molecola, fatta eccezione per le reazioni gravi. Una lieve leucopenia è frequente anche nella malattia di Graves non trattata e va documentata prima di iniziare la terapia, così da non attribuirla a torto al farmaco. Una sindrome lupus-simile e una artrite da antitiroidei sono ulteriori reazioni da conoscere. Infine, un sovratrattamento porta a ipotiroidismo iatrogeno, con possibile aumento del gozzo per stimolo del TSH.
Antitiroidei in gravidanza e allattamento
La gravidanza è il capitolo in cui la scelta fra le due molecole si ribalta. Il metimazolo assunto nel primo trimestre, durante l’organogenesi, è associato a una embriopatia caratteristica: aplasia cutis del cuoio capelluto, atresia delle coane o dell’esofago, fistola tracheo-esofagea, dismorfismi facciali. Per questo nel primo trimestre si preferisce il propiltiouracile, che ha un rischio malformativo minore, anche se non nullo. Dal secondo trimestre, dato il rischio epatico materno del propiltiouracile, molte linee guida suggeriscono di tornare al metimazolo.
Entrambi i farmaci attraversano la placenta e possono causare ipotiroidismo e gozzo fetale: l’obiettivo è quindi usare la dose minima efficace mantenendo la madre in un ipertiroidismo lieve, con FT4 ai limiti alti della norma. Nella malattia di Graves materna gli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb) attraversano la placenta e possono causare ipertiroidismo fetale e neonatale, anche in madri già trattate con terapia ablativa: il loro dosaggio è parte del monitoraggio. Durante l’allattamento il metimazolo è considerato compatibile.
Controindicazioni, interazioni e monitoraggio
Le controindicazioni principali sono una pregressa agranulocitosi o una reazione grave a una tionamide, e per il propiltiouracile un’epatopatia rilevante. Le interazioni farmacologiche sono poche ma da ricordare. Correggendo l’ipertiroidismo cambia la sensibilità al warfarin: il paziente ipertiroideo metabolizza più rapidamente i fattori della coagulazione e risponde di più all’anticoagulante, per cui il ritorno all’eutiroidismo ne riduce l’effetto e l’INR va ricontrollato. Allo stesso modo la clearance di digossina e beta-bloccanti aumenta nell’ipertiroidismo e si riduce con la terapia, e le dosi vanno riviste. Lo iodio, compreso quello dei mezzi di contrasto e dell’amiodarone, interferisce con l’efficacia della terapia e con la successiva radioiodioterapia.
Il monitoraggio comprende emocromo e funzionalità epatica basali, controlli di FT4 e FT3 dopo alcune settimane e poi periodici; il TSH resta soppresso a lungo anche dopo la normalizzazione degli ormoni liberi e non è un buon indice nei primi mesi. L’emocromo di routine non è in grado di prevenire tutti i casi di agranulocitosi, per cui la vera sorveglianza è l’educazione del paziente ai sintomi.
Come cadono gli antitiroidei al concorso
Al Concorso SSM gli antitiroidei compaiono in scenari tipici. Il paziente con malattia di Graves in metimazolo che si presenta con febbre e mal di gola: la risposta è sospendere il farmaco ed eseguire subito l’emocromo. La donna ipertiroidea al primo trimestre di gravidanza: la scelta ricade sul propiltiouracile. Il paziente con tireotossicosi dolorosa dopo un’infezione delle vie aeree, VES elevata e captazione assente: gli antitiroidei non servono. La tempesta tiroidea: l’ordine corretto prevede l’antitiroideo prima dello iodio. Il neonato di madre con Graves: pensare ai TRAb transplacentari.
Gli errori più frequenti sono attribuire agli antitiroidei un effetto sul rilascio dell’ormone preformato, usare il TSH per giudicare la risposta precoce, dimenticare l’epatotossicità del propiltiouracile o l’embriopatia del metimazolo, e trattare con tionamidi una tiroidite distruttiva. Esercitarsi con le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia aiuta a riconoscere questi distrattori al primo colpo.
In sintesi
Gli antitiroidei inibiscono la tireoperossidasi e quindi la sintesi di nuovi ormoni; il propiltiouracile blocca anche la conversione periferica di T4 in T3. Il metimazolo è il farmaco di prima scelta, il propiltiouracile è riservato al primo trimestre di gravidanza, alla tempesta tiroidea e all’intolleranza al metimazolo, per via della sua epatotossicità grave. L’agranulocitosi è l’effetto avverso da non dimenticare: febbre e mal di gola impongono sospensione ed emocromo urgente. Gli antitiroidei non servono nelle tireotossicosi da distruzione, e in gravidanza l’obiettivo è la dose minima che mantenga la madre ai limiti alti della norma.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.