Antifungini: classi, tossicità e quiz del Concorso SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli antifungini sono un capitolo di farmacologia che al Concorso SSM rende molto a chi lo ha organizzato bene: le classi sono poche, i bersagli sono chiari e le tossicità sono caratteristiche, ma le domande giocano spesso sullo spettro d’azione, cioè su quale fungo è coperto e quale no. In questa guida ripercorriamo meccanismo d’azione, indicazioni, effetti avversi, controindicazioni, interazioni e monitoraggio delle principali molecole, con un occhio costante ai tranelli che compaiono nei quiz a risposta multipla.
Che cosa sono gli antifungini e quali sono i bersagli
I funghi sono organismi eucarioti, e questo rende difficile colpirli senza danneggiare le cellule umane. La differenza più sfruttata dalla farmacologia è la membrana: i funghi usano l’ergosterolo al posto del colesterolo. Un secondo bersaglio selettivo è la parete cellulare, assente nelle cellule animali e costituita in gran parte da beta-glucani e chitina. Il terzo gruppo di bersagli riguarda la sintesi degli acidi nucleici e la mitosi.
Su questa base le classi si ricordano facilmente. I polieni, come l’amfotericina B e la nistatina, si legano all’ergosterolo già presente e formano pori nella membrana. Gli azoli inibiscono l’enzima lanosterolo 14-alfa-demetilasi, un citocromo fungino, e riducono la sintesi di ergosterolo. Le allilamine, come la terbinafina, bloccano uno step più a monte, la squalene epossidasi. Le echinocandine inibiscono la beta-1,3-glucano sintasi e quindi la costruzione della parete. La flucitosina è un antimetabolita che il fungo trasforma in 5-fluorouracile, mentre la griseofulvina interferisce con i microtubuli del fuso mitotico.
Amfotericina B: il farmaco ad ampio spettro con tossicità importante
L’amfotericina B è fungicida e ha lo spettro più ampio: copre la maggior parte delle specie di Candida, Aspergillus, Cryptococcus, i funghi dimorfi e, cosa fondamentale per i quiz, i Mucorales, responsabili della mucormicosi. È il farmaco di scelta nella mucormicosi (insieme all’intervento chirurgico e alla correzione del fattore predisponente, come la chetoacidosi diabetica) e, associata alla flucitosina, nella fase di induzione della meningite criptococcica.
La tossicità è il prezzo da pagare. Le reazioni legate all’infusione comprendono febbre, brividi, rigidità e ipotensione. La nefrotossicità deriva sia dalla vasocostrizione dell’arteriola afferente sia dal danno diretto sui tubuli, con acidosi tubulare distale e perdita di potassio e magnesio: l’ipokaliemia e l’ipomagnesemia sono quindi dati attesi, da correggere e monitorare. Può comparire anche anemia normocitica per ridotta produzione di eritropoietina. Le formulazioni lipidiche, in particolare quella liposomiale, riducono in modo sensibile la nefrotossicità e sono oggi preferite. La nistatina, un polienico troppo tossico per l’uso sistemico, si usa solo per via topica o orale non assorbibile, ad esempio nella candidosi orofaringea.
Azoli: spettro, indicazioni e differenze fra le molecole
Gli azoli sono fungistatici su Candida e molto usati per la loro disponibilità orale. Il fluconazolo ha ottima biodisponibilità, buona penetrazione nel liquor e nelle urine ed è indicato nella candidosi mucosa, vaginale e in molte forme sistemiche in pazienti stabili, oltre che nella terapia di consolidamento e mantenimento della criptococcosi. Il suo limite è lo spettro: non copre gli Aspergillus né i Mucorales, Candida krusei è intrinsecamente resistente e Candida glabrata ha spesso sensibilità ridotta.
Il voriconazolo è il farmaco di prima scelta nell’aspergillosi invasiva. Ha effetti avversi peculiari: disturbi visivi transitori, fotosensibilità con rischio di tumori cutanei nei trattamenti prolungati, allucinazioni ed epatotossicità. Il suo metabolismo dipende dal CYP2C19, che presenta polimorfismi genetici, e questo spiega la grande variabilità delle concentrazioni e l’utilità del monitoraggio dei livelli plasmatici. Il voriconazolo non copre i Mucorales, e l’insorgenza di mucormicosi in pazienti in profilassi con voriconazolo è un classico caso clinico. Posaconazolo e isavuconazolo, invece, hanno attività anche sui Mucorales e trovano impiego in profilassi nei pazienti ematologici ad alto rischio o come alternative terapeutiche.
L’itraconazolo è indicato nelle micosi endemiche e in alcune onicomicosi, ma ha effetto inotropo negativo ed è da evitare nello scompenso cardiaco. Il ketoconazolo per via sistemica è stato fortemente limitato per l’epatotossicità; inibisce inoltre la sintesi degli steroidi surrenalici e gonadici, causando ginecomastia e riduzione della libido, caratteristica che un tempo veniva sfruttata nella sindrome di Cushing. Clotrimazolo, miconazolo ed econazolo si usano soprattutto per via topica.
Echinocandine, flucitosina, terbinafina e griseofulvina
Caspofungina, micafungina e anidulafungina colpiscono la parete e sono considerate farmaci di prima linea nella candidemia e nella candidosi invasiva, in particolare nel paziente critico o instabile, e sono attive anche sulle specie di Candida resistenti al fluconazolo. Si somministrano solo per via endovenosa e sono in genere ben tollerate: possono dare reazioni di tipo istaminico durante l’infusione e rialzo delle transaminasi. I limiti da ricordare sono due: non sono attive sul Cryptococcus e penetrano poco nelle urine, nel sistema nervoso centrale e nell’occhio, per cui non sono adatte a infezioni urinarie, meningee o all’endoftalmite.
La flucitosina penetra bene nel liquor e viene convertita dalla citosina deaminasi fungina in 5-fluorouracile. Non si usa mai in monoterapia perché le resistenze emergono rapidamente; la sua tossicità è soprattutto midollare, con leucopenia e piastrinopenia, aggravata in presenza di insufficienza renale, oltre a disturbi gastrointestinali ed epatotossicità. La terbinafina, attiva sui dermatofiti, è il farmaco sistemico più usato nell’onicomicosi e richiede attenzione alla funzionalità epatica. La griseofulvina, ormai poco usata, si deposita nella cheratina, è un induttore enzimatico, è teratogena e può causare fotosensibilità.
Interazioni farmacologiche e controindicazioni
Gli azoli sono inibitori dei citocromi, in particolare del CYP3A4, e questa è la fonte di molte domande. Aumentano le concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus e sirolimus, con rischio di nefrotossicità nei trapiantati; potenziano il warfarin, esponendo a sanguinamenti; aumentano i livelli di alcune statine con rischio di miopatia e rabdomiolisi; interagiscono con benzodiazepine, calcio-antagonisti e alcuni chemioterapici come gli alcaloidi della vinca. Molti azoli, inoltre, allungano l’intervallo QT, e l’associazione con altri farmaci che prolungano il QT (macrolidi, chinoloni, antipsicotici, alcuni antiaritmici) può favorire torsioni di punta: il ripasso del QT lungo è quindi pertinente. Fa eccezione l’isavuconazolo, che tende ad accorciare il QT.
Al contrario, induttori enzimatici come rifampicina, carbamazepina e fenitoina riducono le concentrazioni degli azoli fino a renderli inefficaci. Anche l’assorbimento conta: l’itraconazolo in capsule richiede un ambiente acido, per cui gli inibitori di pompa protonica ne riducono la biodisponibilità. In gravidanza gli azoli sistemici vanno usati con grande cautela per i possibili effetti teratogeni ad alte dosi; nelle infezioni sistemiche gravi della gestante si tende a preferire l’amfotericina B.
Monitoraggio della terapia con antifungini
Il monitoraggio si deduce dalla tossicità. Con l’amfotericina B si controllano quotidianamente o quasi creatinina, potassio e magnesio, garantendo un’adeguata idratazione con soluzione salina, che riduce il danno renale. Con gli azoli si seguono la funzionalità epatica, l’elettrocardiogramma nei pazienti a rischio e, per voriconazolo e posaconazolo, i livelli plasmatici del farmaco. Con la flucitosina si controllano emocromo e funzione renale, e anche in questo caso è utile il dosaggio dei livelli. La durata della terapia nelle forme invasive dipende dalla risposta clinica, dalla negativizzazione delle emocolture e dalla risoluzione della neutropenia, se presente; nella candidemia è classica la raccomandazione di eseguire un esame del fondo oculare e di rimuovere, quando possibile, i cateteri venosi centrali.
Come cadono gli antifungini al concorso
La domanda più frequente è costruita sullo spettro. Un paziente ematologico neutropenico con lesioni polmonari a vetro smerigliato e segno dell’alone fa pensare all’aspergillosi: la risposta è il voriconazolo, non il fluconazolo. Un diabetico in chetoacidosi con lesione necrotica del palato o dei seni paranasali fa pensare alla mucormicosi: servono amfotericina B liposomiale e chirurgia, non il voriconazolo. Una meningite in un paziente con infezione da HIV avanzata e antigene criptococcico positivo richiede amfotericina più flucitosina in induzione, non un’echinocandina.
Altri errori tipici sono attribuire all’amfotericina un’iperkaliemia anziché un’ipokaliemia, dimenticare che le echinocandine non vanno bene per le infezioni urinarie, sottovalutare le interazioni degli azoli con gli immunosoppressori e prescrivere itraconazolo a un paziente con scompenso. Va ricordato anche che la polmonite da Pneumocystis jirovecii, pur causata da un fungo, si tratta con il cotrimossazolo e non con gli antifungini classici. Per consolidare questi schemi conviene esercitarsi con simulazioni commentate come quelle della Piattaforma Accademia, dove ogni quesito è discusso in base allo spettro e al meccanismo. Anche il confronto con le classi di antibiotici aiuta a non confondere farmaci con suffissi simili.
In sintesi
Per dominare gli antifungini bastano quattro associazioni: amfotericina B con spettro massimo, Mucorales e nefrotossicità con perdita di potassio e magnesio; azoli con inibizione dei citocromi, interazioni e QT lungo, con il voriconazolo per l’aspergillosi e il fluconazolo per molte candidosi ma senza copertura di Aspergillus e Mucorales; echinocandine per la candidemia, senza attività sul criptococco e con scarsa penetrazione urinaria e meningea; flucitosina solo in associazione e con mielotossicità. Collegare ogni farmaco al suo bersaglio e al quadro clinico tipico è il modo più sicuro per rispondere correttamente.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.