Acido folico: carenza, gravidanza e antifolici
28 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’acido folico è la forma sintetica dei folati, vitamine del gruppo B indispensabili per la sintesi del DNA e per il metabolismo delle unità monocarboniose. È uno dei farmaci più prescritti in assoluto, soprattutto alle donne che programmano una gravidanza, ma dietro questa apparente semplicità si nascondono molti temi da concorso: l’anemia megaloblastica, i difetti del tubo neurale, le interazioni con i farmaci antifolici come metotrexato, trimetoprim e antiepilettici, e il rischio di mascherare una carenza di vitamina B12. In questo articolo ripassiamo meccanismo, indicazioni, effetti avversi, interazioni, monitoraggio ed errori tipici ai quiz, senza entrare nei dosaggi.
Che cos’è l’acido folico e come funziona
I folati naturali si trovano soprattutto nelle verdure a foglia verde, nei legumi, negli agrumi e nel fegato; sono termolabili e la cottura prolungata ne distrugge una parte consistente. L’acido folico dei supplementi e degli alimenti fortificati è più stabile e meglio assorbito. Una volta assorbito nel digiuno prossimale, viene ridotto dalla diidrofolato reduttasi (DHFR) a tetraidrofolato, la forma attiva, che funge da trasportatore di unità monocarboniose.
Le reazioni fondamentali sono due. Il metilentetraidrofolato fornisce il gruppo metilico per la sintesi della timidina a partire dall’uridina, catalizzata dalla timidilato sintasi: senza questo passaggio la sintesi del DNA rallenta. I folati servono inoltre alla sintesi delle purine. Il 5-metiltetraidrofolato, infine, cede il suo metile all’omocisteina tramite la metionina sintasi, una reazione che richiede la vitamina B12 come cofattore. È proprio questo punto di incontro a spiegare perché le carenze di folati e di cobalamina producono lo stesso quadro ematologico.
Le riserve corporee di folati sono limitate e durano pochi mesi: a differenza della cobalamina, una carenza si instaura rapidamente quando apporto o assorbimento vengono meno.
Cause di carenza di folati
La causa più frequente è l’apporto insufficiente, tipico dell’alcolista, dell’anziano con dieta povera, delle persone in condizioni di disagio sociale. L’alcol, oltre a ridurre l’apporto, interferisce con l’assorbimento e con il metabolismo epatico dei folati. Il malassorbimento riguarda la celiachia, lo sprue tropicale e le malattie del digiuno. L’aumentato fabbisogno si osserva in gravidanza e allattamento, nelle anemie emolitiche croniche come la talassemia e l’anemia falciforme, nelle malattie proliferative, nella dermatite esfoliativa estesa e nei pazienti in dialisi, che perdono folati nel dialisato. Infine ci sono le cause farmacologiche, che vediamo più avanti.
Il quadro clinico è quello dell’anemia megaloblastica: macrocitosi, neutrofili ipersegmentati, possibile pancitopenia, segni di eritropoiesi inefficace con LDH e bilirubina indiretta elevate, glossite. A differenza della carenza di cobalamina, la carenza di folati non causa la degenerazione combinata subacuta del midollo, anche se può associarsi a disturbi dell’umore e cognitivi.
Diagnosi e diagnosi differenziale
La diagnosi si basa sul dosaggio dei folati sierici e, meglio, eritrocitari, che riflettono le riserve degli ultimi mesi e risentono meno dell’alimentazione dei giorni precedenti. Il passaggio chiave è distinguere la carenza di folati da quella di cobalamina, che hanno lo stesso aspetto all’emocromo. L’omocisteina è aumentata in entrambe, mentre l’acido metilmalonico aumenta solo nella carenza di cobalamina: un acido metilmalonico normale con omocisteina elevata orienta verso i folati. Nella pratica si dosano sempre insieme folati e vitamina B12 prima di iniziare la terapia.
Il motivo è un principio da ricordare sempre: somministrare acido folico a un paziente con carenza di cobalamina corregge in parte l’anemia ma non il danno neurologico, che può progredire mascherato. Una volta esclusa o corretta la carenza di cobalamina, la supplementazione di folati può procedere senza rischi.
Acido folico in gravidanza e difetti del tubo neurale
Il tubo neurale si chiude molto precocemente, nel primo mese dopo il concepimento, spesso prima che la donna sappia di essere incinta. Un adeguato stato dei folati in questa finestra riduce in modo sostanziale il rischio di difetti del tubo neurale, come la spina bifida e l’anencefalia. Per questo la supplementazione con acido folico è raccomandata a tutte le donne che programmano una gravidanza o che non la escludono, a partire da almeno un mese prima del concepimento e fino al termine del primo trimestre. La supplementazione iniziata a gravidanza accertata ha un beneficio minore sul tubo neurale, proprio perché la chiusura è già avvenuta.
Esistono situazioni ad alto rischio in cui si raccomandano dosi più elevate: un precedente figlio con difetto del tubo neurale, una storia familiare positiva, il diabete pregestazionale, l’obesità, la terapia con antiepilettici, la celiachia o altre condizioni di malassorbimento. Il dosaggio preciso esula da questo articolo, ma è importante sapere che il rischio individuale cambia l’intensità della profilassi. In molti paesi esiste inoltre la fortificazione obbligatoria delle farine, che ha contribuito a ridurre l’incidenza di questi difetti.
Durante la gravidanza il fabbisogno di folati resta elevato per la rapida proliferazione cellulare di feto e placenta, e una carenza materna contribuisce all’anemia gestazionale.
Interazioni con gli antifolici e altri farmaci
Diversi farmaci agiscono proprio bloccando il metabolismo dei folati, e da qui nascono molte domande. Il metotrexato inibisce la DHFR in modo potente: ad alte dosi in oncologia la sua tossicità viene limitata con il leucovorin (acido folinico), che è già ridotto e quindi bypassa il blocco enzimatico: è il cosiddetto rescue. Il concetto chiave è che l’acido folico non funziona come antidoto, perché ha comunque bisogno della DHFR per essere attivato. Nella terapia reumatologica a basse dosi, invece, si associa di routine acido folico, in un giorno diverso da quello del metotrexato, per ridurre effetti avversi come mucosite, citopenie e alterazione degli enzimi epatici, senza perdita di efficacia clinica rilevante.
Il trimetoprim inibisce la DHFR batterica con alta selettività, ma ad alte dosi o in pazienti con riserve ridotte può causare carenza; la pirimetamina, usata nella toxoplasmosi, ha un effetto simile ed è per questo associata all’acido folinico. Gli antiepilettici come fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale e valproato riducono i livelli di folati o interferiscono con il loro metabolismo, e il valproato in particolare è associato a un aumento del rischio di difetti del tubo neurale: per questo le donne in età fertile in terapia antiepilettica vanno supplementate. Un’interazione inversa da ricordare: alte dosi di acido folico possono ridurre i livelli di fenitoina e favorire le crisi. La sulfasalazina e la colestiramina riducono l’assorbimento dei folati, e il 5-fluorouracile agisce sulla timidilato sintasi con un meccanismo in cui i folati giocano un ruolo diretto.
Effetti avversi e monitoraggio
L’acido folico è un farmaco molto sicuro. Gli effetti avversi sono rari: disturbi gastrointestinali lievi e, eccezionalmente, reazioni di ipersensibilità. Il vero rischio è indiretto e riguarda il mascheramento della carenza di cobalamina già discusso. Nel dibattito scientifico si è discusso anche di un possibile effetto delle alte dosi sulla crescita di lesioni neoplastiche preesistenti, ma si tratta di dati non conclusivi che non modificano le raccomandazioni sulla prevenzione dei difetti del tubo neurale.
Nella terapia di una carenza conclamata, la risposta si valuta con l’aumento dei reticolociti nella prima settimana e la normalizzazione progressiva dell’emocromo. Anche qui, come nella carenza di cobalamina, la rapida ripresa dell’eritropoiesi può slatentizzare una carenza marziale o causare ipokaliemia. La durata della terapia dipende dalla causa: breve se si corregge l’apporto, prolungata o indefinita nelle condizioni croniche come le anemie emolitiche.
Come cade l’acido folico al concorso
Al Concorso SSM l’acido folico compare in scenari tipici. La domanda sul momento corretto di inizio della supplementazione: prima del concepimento, non alla prima visita ostetrica. La donna epilettica in valproato che desidera una gravidanza. Il paziente reumatologico in metotrexato con stomatite: associare acido folico. L’intossicazione da metotrexato ad alte dosi: la risposta è l’acido folinico, non l’acido folico. L’alcolista con anemia macrocitica e acido metilmalonico normale. Il paziente con anemia macrocitica e parestesie a cui viene prescritto solo acido folico: errore, bisogna prima valutare la cobalamina.
Gli errori più frequenti sono confondere acido folico e acido folinico, dimenticare che le riserve di folati durano mesi e non anni, attribuire alla carenza di folati una mielopatia, sottovalutare il rischio teratogeno del valproato. Per allenarsi su questi distrattori sono molto utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
L’acido folico viene attivato dalla diidrofolato reduttasi a tetraidrofolato, indispensabile per la sintesi di timidina e purine. La carenza, dovuta a scarso apporto, alcol, malassorbimento, aumentato fabbisogno o farmaci, dà anemia megaloblastica senza la mielopatia tipica della carenza di cobalamina; l’acido metilmalonico normale aiuta a distinguerle. In gravidanza la supplementazione va iniziata prima del concepimento per prevenire i difetti del tubo neurale, con dosi più alte nelle donne a rischio. Metotrexato, trimetoprim, pirimetamina e antiepilettici interferiscono con i folati; il rescue del metotrexato si fa con l’acido folinico. Prima di dare folati, si controlla sempre la vitamina B12.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.