Neutropenia congenita: genetica e clinica per l’SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La neutropenia congenita è un gruppo di malattie genetiche rare in cui il midollo osseo non riesce a produrre un numero adeguato di neutrofili maturi fin dalla nascita. La forma più grave, la neutropenia congenita severa, si manifesta nei primi mesi di vita con infezioni batteriche ripetute e potenzialmente mortali; accanto a essa esistono la neutropenia ciclica e numerose sindromi in cui la neutropenia è uno dei tanti segni. Per il Concorso SSM l’argomento unisce ematologia, immunologia e pediatria, e richiede di saper distinguere le forme congenite dalle neutropenie acquisite molto più comuni.
Che cos’è la neutropenia congenita
Con questo termine si indicano condizioni ereditarie caratterizzate da una riduzione persistente dei neutrofili circolanti dovuta a un difetto intrinseco della granulopoiesi o della sopravvivenza dei neutrofili. La forma classica è la neutropenia congenita severa, in cui la conta assoluta dei neutrofili è stabilmente molto bassa e l’aspirato midollare mostra un tipico arresto maturativo allo stadio di promielocita-mielocita: le cellule precoci sono presenti, mentre mancano quasi del tutto le forme mature.
La malattia era stata descritta per la prima volta come sindrome di Kostmann in famiglie con trasmissione recessiva. Oggi sappiamo che dietro lo stesso fenotipo si trovano mutazioni in geni diversi, con modalità di trasmissione differenti. È importante tenere distinto il concetto di neutropenia congenita da quello di agranulocitosi acquisita, tipicamente da farmaci, che ha cause, decorso e gestione del tutto diversi.
Genetica
La causa più frequente di neutropenia congenita severa sono le mutazioni del gene ELANE, che codifica l’elastasi neutrofila, con trasmissione autosomica dominante o, spesso, mutazioni insorte de novo. La proteina mutata si ripiega in modo anomalo, si accumula nel reticolo endoplasmatico dei precursori e attiva una risposta da stress che ne causa l’apoptosi prima della maturazione. Mutazioni dello stesso gene sono responsabili anche della neutropenia ciclica, in cui la conta dei neutrofili oscilla regolarmente con un periodo di circa tre settimane.
La forma autosomica recessiva descritta da Kostmann è legata in molti casi a mutazioni di HAX1, una proteina mitocondriale anti-apoptotica; alcune varianti si associano a disturbi neurologici, come ritardo dello sviluppo ed epilessia. Altre forme sono dovute a mutazioni di G6PC3, con cardiopatie congenite e vene superficiali molto evidenti, di GFI1, oppure a mutazioni attivanti del gene WAS sul cromosoma X, distinte da quelle che causano la sindrome di Wiskott-Aldrich. In una quota di pazienti il difetto genetico non viene identificato.
Esistono poi sindromi in cui la neutropenia fa parte di un quadro più ampio: la sindrome di Shwachman-Diamond, con insufficienza pancreatica esocrina e anomalie scheletriche; la glicogenosi di tipo Ib, con ipoglicemia ed epatomegalia; la sindrome di Barth, con cardiomiopatia e miopatia; la sindrome WHIM, con verruche, ipogammaglobulinemia e ritenzione dei neutrofili nel midollo; la sindrome di Chediak-Higashi, con albinismo parziale e granuli giganti.
Manifestazioni cliniche
Nella neutropenia congenita severa le infezioni iniziano nei primi mesi di vita. Le più tipiche sono l’onfalite, le infezioni cutanee e gli ascessi, le otiti, le polmoniti, gli ascessi epatici e perirettali, fino alla sepsi. I germi responsabili sono soprattutto Staphylococcus aureus e bacilli gram-negativi, oltre ai funghi in caso di neutropenia prolungata e terapie antibiotiche ripetute. Un segno molto caratteristico, che compare con la crescita, è la gengivostomatite cronica con afte ricorrenti, gengivite e precoce perdita dei denti per parodontite.
Poiché i neutrofili sono le cellule che formano il pus, le infezioni possono presentarsi con segni infiammatori attenuati: ascessi poco fluttuanti, polmoniti con scarso addensamento, assenza di pus nelle sedi infette. La febbre è spesso l’unico segnale e va presa sempre sul serio. Nella neutropenia ciclica i sintomi seguono il ritmo delle oscillazioni: febbre, afte, faringite e linfoadenopatia si ripresentano a intervalli regolari durante i nadir, mentre fra un ciclo e l’altro il paziente sta bene.
Diagnosi
Il primo passo è l’emocromo con formula, ripetuto nel tempo, che documenta una neutropenia persistente, spesso con monocitosi ed eosinofilia di compenso. Per la neutropenia ciclica sono necessari controlli seriati, in genere più volte alla settimana per alcune settimane, per evidenziare l’andamento periodico. L’aspirato e la biopsia midollare mostrano l’arresto maturativo nelle forme severe e servono anche a escludere altre cause, come aplasia, infiltrazione o mielodisplasia; si eseguono inoltre la citogenetica e la ricerca di anomalie clonali.
La conferma è genetica, con pannelli dedicati ai geni noti. Altri esami utili sono la ricerca di anticorpi anti-neutrofili, il dosaggio delle immunoglobuline, gli esami per la funzione pancreatica e la valutazione cardiologica nelle forme sindromiche.
Diagnosi differenziale
La neutropenia del bambino è molto più spesso acquisita che congenita. La forma più comune nella prima infanzia è la neutropenia autoimmune, dovuta ad anticorpi anti-neutrofili, che si presenta con infezioni lievi nonostante conte basse, ha midollo con maturazione conservata e tende a risolversi spontaneamente nei primi anni. Vanno considerate anche le neutropenie postinfettive, transitorie, quelle da farmaci, la neutropenia etnica benigna, frequente in alcune popolazioni di origine africana e mediorientale e priva di rischio infettivo, la neutropenia alloimmune neonatale da anticorpi materni, le carenze nutrizionali e le malattie del midollo. La gravità delle infezioni e l’arresto maturativo midollare orientano verso la forma congenita.
Terapia e gestione
Il cardine della terapia è il fattore di crescita granulocitario ricombinante, G-CSF, somministrato per via sottocutanea. La grande maggioranza dei pazienti risponde con un aumento dei neutrofili e una netta riduzione delle infezioni gravi; la dose viene adattata alla risposta clinica ed ematologica. Nella neutropenia ciclica il G-CSF accorcia i nadir e riduce i sintomi. I pazienti che non rispondono, che richiedono dosi molto elevate o che sviluppano trasformazione clonale sono candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, unica terapia potenzialmente curativa.
La gestione comprende l’igiene orale accurata con controlli odontoiatrici frequenti, l’educazione della famiglia a riconoscere la febbre e il trattamento tempestivo delle infezioni. Un episodio febbrile in un paziente con neutropenia grave va gestito come una neutropenia febbrile, con emocolture e antibiotico ad ampio spettro senza attendere i risultati.
Il rischio di trasformazione leucemica
La neutropenia congenita severa è una condizione di predisposizione alle sindromi mielodisplastiche e alla leucemia mieloide acuta. Il rischio è più alto nei pazienti che necessitano di dosi elevate di G-CSF e si associa all’acquisizione di mutazioni del recettore del G-CSF e di altre alterazioni clonali, come la monosomia 7. Non è chiaro se il G-CSF aumenti direttamente il rischio o selezioni i pazienti con malattia più grave, ma il beneficio sulla sopravvivenza ne giustifica l’uso. Per questo i pazienti vengono seguiti con emocromo regolare e valutazioni midollari periodiche. La neutropenia ciclica, al contrario, non sembra comportare un rischio rilevante di trasformazione.
Errori tipici
Il primo errore è diagnosticare una neutropenia congenita da un singolo emocromo, senza ripetere le conte né escludere cause transitorie. Il secondo è confondere la neutropenia autoimmune dell’infanzia, benigna e autolimitante, con la forma congenita severa. Il terzo è non sospettare la neutropenia ciclica in un bambino con febbre e afte ricorrenti a intervalli regolari. Il quarto è attendere segni di infezione evidenti prima di trattare: in assenza di neutrofili il pus può mancare. Il quinto è dimenticare il rischio di mielodisplasia e leucemia, che impone una sorveglianza a vita. Infine, va evitato di confondere i difetti di numero dei neutrofili con quelli di funzione, come la malattia granulomatosa cronica, in cui le conte sono normali ma l’attività microbicida è difettosa.
Come cade la neutropenia congenita al concorso
Al concorso la neutropenia congenita compare in casi clinici pediatrici: un lattante con onfalite, ascessi cutanei e polmoniti ricorrenti, neutrofili persistentemente molto bassi e monocitosi. Le domande chiedono l’esame diagnostico chiave (aspirato midollare con arresto maturativo e test genetico), il gene più frequente (ELANE), la terapia di prima linea (G-CSF) e la complicanza a lungo termine (mielodisplasia e leucemia mieloide acuta). La neutropenia ciclica viene proposta come febbre con afte e faringite a intervalli di circa tre settimane. Frequenti anche i distrattori con la neutropenia autoimmune e la malattia granulomatosa cronica.
Per allenarsi su questi casi con commenti dettagliati alle alternative si può usare la Piattaforma Accademia, che propone simulazioni commentate di ematologia e immunologia pediatrica.
In sintesi
La neutropenia congenita comprende difetti ereditari della produzione dei neutrofili. La forma severa, più spesso da mutazioni di ELANE e nella variante recessiva di Kostmann da HAX1, causa dai primi mesi infezioni batteriche gravi, gengivostomatite e arresto maturativo midollare al promielocita. La neutropenia ciclica, sempre da ELANE, ha oscillazioni di circa tre settimane. La diagnosi si basa su emocromi ripetuti, midollo e genetica. Il G-CSF è la terapia di scelta, il trapianto è riservato ai non responder; il rischio di mielodisplasia e leucemia impone una sorveglianza continua.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.