Malattia granulomatosa cronica: NADPH ossidasi e DHR
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La malattia granulomatosa cronica è un’immunodeficienza primitiva dei fagociti causata da un difetto della NADPH ossidasi. Neutrofili e macrofagi riescono a inglobare i microrganismi ma non a produrre i radicali dell’ossigeno necessari per ucciderli; ne derivano infezioni batteriche e fungine gravi e ricorrenti e la formazione di granulomi infiammatori in molti organi. Al Concorso SSM la domanda tipica ruota intorno a tre parole chiave: NADPH ossidasi, germi catalasi-positivi e test DHR, che ha sostituito il vecchio test al nitroblu di tetrazolio.
Che cos’è la malattia granulomatosa cronica
Quando un neutrofilo fagocita un batterio, si attiva il cosiddetto burst respiratorio: la NADPH ossidasi, un complesso enzimatico che si assembla sulla membrana del fagosoma, trasferisce elettroni dal NADPH all’ossigeno molecolare producendo anione superossido. Da questo derivano perossido di idrogeno e, grazie alla mieloperossidasi, acido ipocloroso, oltre ad altri radicali. L’attività della NADPH ossidasi serve anche a modificare il pH e il flusso di ioni nel fagosoma, permettendo l’attivazione delle proteasi granulari. Senza questo sistema il fagocita diventa un contenitore in cui i microbi sopravvivono.
La conseguenza non è soltanto infettiva. I fagociti che non riescono a eliminare il contenuto del fagosoma mantengono un’infiammazione persistente, con difetti nella risoluzione dell’infiammazione e nella regolazione dell’autofagia. Il risultato sono granulomi sterili o semi-sterili che possono ostruire organi cavi e un’aumentata tendenza a malattie infiammatorie, in particolare a una colite simile al morbo di Crohn.
Genetica: i geni della NADPH ossidasi
La NADPH ossidasi è formata da componenti di membrana, gp91phox e p22phox che insieme formano il citocromo b558, e da componenti citosoliche, p47phox, p67phox e p40phox, oltre alla piccola GTPasi Rac. La forma più frequente è legata all’X e dipende da mutazioni del gene CYBB, che codifica gp91phox: colpisce i maschi, tende a esordire prima ed è in media più grave. Le forme autosomiche recessive coinvolgono soprattutto NCF1, che codifica p47phox, e più raramente CYBA, NCF2 e NCF4; nelle forme da p47phox resta spesso un’attività ossidativa residua e il decorso può essere più lieve. Le portatrici della forma legata all’X possono avere due popolazioni di neutrofili e, se l’inattivazione dell’X è molto sbilanciata, manifestazioni cliniche; possono inoltre sviluppare lesioni cutanee simili al lupus discoide.
Perché i germi catalasi-positivi
Questo è il punto concettuale più interrogato. Molti batteri producono perossido di idrogeno come prodotto del loro metabolismo. Nel paziente con difetto di NADPH ossidasi, i batteri catalasi-negativi, come gli streptococchi, rilasciano il proprio perossido nel fagosoma, e il neutrofilo può usarlo con la mieloperossidasi per produrre acido ipocloroso e ucciderli. I batteri catalasi-positivi, invece, degradano il proprio perossido con la catalasi e non forniscono alcun substrato utilizzabile: sopravvivono. Questa spiegazione classica è una semplificazione, perché anche la catalasi da sola non basta a spiegare la virulenza, ma resta il riferimento per i quiz.
I patogeni tipici sono Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Serratia marcescens, Nocardia, Salmonella e i funghi del genere Aspergillus. L’aspergillosi invasiva è la principale causa di mortalità in questi pazienti; Burkholderia e Serratia sono talmente caratteristiche che il loro isolamento in un bambino con infezioni ripetute deve far sospettare la malattia. In alcune aree sono descritte reazioni gravi dopo il vaccino BCG e infezioni da micobatteri.
Quadro clinico
L’esordio avviene di solito nell’infanzia, ma le forme autosomiche più lievi possono essere riconosciute anche in adolescenza o in età adulta. Le manifestazioni più frequenti sono le polmoniti ricorrenti, spesso da Aspergillus o da batteri catalasi-positivi, le linfoadeniti suppurative, gli ascessi cutanei, perianali e soprattutto l’ascesso epatico da stafilococco, che in un bambino senza altre cause è molto suggestivo. L’osteomielite, anche delle piccole ossa delle mani e dei piedi, è frequente ed è spesso sostenuta da Serratia o da Aspergillus per contiguità con un focolaio polmonare.
La componente granulomatosa dà quadri ostruttivi: ostruzione dello svuotamento gastrico, granulomi ureterali e vescicali con ostruzione urinaria. La colite granulomatosa, con diarrea, fistole e ascessi perianali, è difficile da distinguere dal morbo di Crohn e in un bambino piccolo con apparente Crohn a esordio molto precoce va sempre considerata una malattia granulomatosa cronica. Altri segni sono epatosplenomegalia, linfoadenopatie, anemia da malattia cronica, ritardo di crescita e alterazioni della guarigione delle ferite.
Diagnosi: test DHR e conferma genetica
Il test di riferimento oggi è la citofluorimetria con diidrorodamina 123, il test DHR. La DHR è un colorante non fluorescente che entra nei neutrofili e, dopo stimolazione con forbolo miristato acetato, viene ossidato a rodamina fluorescente dai radicali prodotti dalla NADPH ossidasi. Nel paziente malato la fluorescenza non aumenta; il pattern è inoltre informativo, perché nella forma legata all’X l’assenza è di solito completa, nelle forme da p47phox c’è spesso un piccolo segnale residuo e nelle portatrici si osserva una doppia popolazione di neutrofili. Il test DHR è più sensibile, quantitativo e riproducibile rispetto al vecchio test al nitroblu di tetrazolio (NBT), in cui i neutrofili normali riducono un colorante giallo a formazano blu, mentre quelli malati restano incolori.
La conferma si ottiene con l’analisi delle proteine della NADPH ossidasi e con lo studio genetico, utile per la consulenza familiare e la diagnosi prenatale. L’emocromo mostra spesso leucocitosi neutrofila e anemia; gli indici di flogosi sono elevati durante le infezioni. Un falso positivo al test DHR si osserva nel deficit completo di mieloperossidasi, condizione più comune e spesso asintomatica, e va tenuto presente.
Diagnosi differenziale
Il deficit di adesione leucocitaria si riconosce per la leucocitosi neutrofila molto marcata, il ritardo di caduta del cordone ombelicale e le infezioni senza formazione di pus. La sindrome di Chédiak-Higashi presenta albinismo parziale, neuropatia e granuli giganti nei neutrofili. La sindrome da iper IgE con mutazione di STAT3 associa ascessi stafilococcici “freddi”, eczema, polmoniti con pneumatoceli e IgE molto elevate. La neutropenia congenita ha una conta neutrofila bassa, mentre nella malattia granulomatosa cronica il numero dei neutrofili è normale o aumentato. Il deficit di mieloperossidasi raramente dà infezioni, salvo forme da Candida nei diabetici.
Terapia e prognosi
La profilassi è il pilastro della gestione: cotrimossazolo a vita contro le infezioni batteriche e itraconazolo, o un azolico alternativo, contro le infezioni fungine. In molti centri si aggiunge l’interferone gamma sottocute, che riduce la frequenza delle infezioni gravi, anche se il suo uso non è universale. Le infezioni acute vanno trattate in modo aggressivo e prolungato, con antibiotici e antifungini mirati, drenaggio degli ascessi e talvolta trasfusione di granulociti nei casi refrattari. Le complicanze granulomatose e la colite rispondono ai cortisonici, che però aumentano il rischio infettivo; gli anti TNF vanno usati con grande cautela per l’elevato rischio di infezioni gravi.
L’unica terapia potenzialmente curativa è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore compatibile, con risultati migliori se eseguito prima di danni d’organo importanti. La terapia genica è in sperimentazione. I vaccini vivi batterici come il BCG sono controindicati, mentre i vaccini virali vivi sono in genere consentiti perché l’immunità T e anticorpale è conservata.
Come cade la malattia granulomatosa cronica al concorso
La vignetta tipica è quella di un bambino maschio con ascesso epatico da stafilococco, linfoadeniti suppurate e una polmonite da Aspergillus, oppure con isolamento di Serratia o Burkholderia. Le domande chiedono l’enzima difettoso, il test diagnostico, il tipo di germi coinvolti o la profilassi.
Gli errori più comuni sono questi. Indicare la mieloperossidasi come enzima difettoso: è la NADPH ossidasi. Pensare che la conta dei neutrofili sia ridotta: è normale o alta. Indicare lo streptococco fra i germi tipici: è catalasi-negativo e di solito viene ucciso. Scegliere il test NBT quando fra le opzioni compare il DHR, che oggi è il test preferito. Dimenticare la colite granulomatosa simil-Crohn e le ostruzioni da granulomi. Proporre il BCG o considerare sufficiente il solo antibiotico, trascurando la profilassi antifungina. Lavorare sulle prove degli anni precedenti permette di vedere quanto spesso il dettaglio dei germi catalasi-positivi sia la chiave della risposta; nelle simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ogni distrattore viene spiegato in rapporto al difetto dei fagociti.
In sintesi
La malattia granulomatosa cronica è un difetto della NADPH ossidasi dei fagociti, più spesso legato all’X per mutazioni di CYBB, più raramente autosomico recessivo. I neutrofili inglobano ma non uccidono i germi catalasi-positivi come stafilococco, Serratia, Burkholderia, Nocardia e Aspergillus, e l’infiammazione persistente forma granulomi che ostruiscono intestino e vie urinarie. La diagnosi si basa sul test DHR in citofluorimetria e sulla genetica; la terapia prevede cotrimossazolo e itraconazolo a vita, eventualmente interferone gamma, e il trapianto di cellule staminali come unica cura definitiva.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.