Sferocitosi ereditaria: diagnosi e terapia per l’SSM
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sferocitosi ereditaria è la più frequente anemia emolitica congenita da difetto della membrana eritrocitaria nelle popolazioni di origine nord-europea ed è ben rappresentata anche in Italia. Un deficit delle proteine che collegano il doppio strato lipidico al citoscheletro fa perdere al globulo rosso frammenti di membrana: la cellula diventa piccola, sferica, rigida e viene trattenuta e distrutta nella milza. Il quadro classico unisce anemia, ittero, splenomegalia e calcolosi biliare, e al Concorso SSM le domande ruotano quasi sempre attorno allo stesso trio di indizi: sferociti allo striscio, MCHC aumentata e Coombs negativo.
Che cos’è la sferocitosi ereditaria
Si tratta di un gruppo di disordini genetici della membrana eritrocitaria accomunati dalla presenza di sferociti nel sangue periferico, da un’emolisi prevalentemente extravascolare splenica e da una risposta favorevole alla splenectomia. Nella maggioranza dei casi la trasmissione è autosomica dominante, per cui si trova spesso un genitore affetto; una quota di casi è autosomica recessiva o dovuta a mutazioni de novo, e queste forme tendono a essere più gravi. Lo spettro clinico è ampio: si va da portatori quasi asintomatici, scoperti per caso o durante un’infezione, a forme severe con dipendenza trasfusionale fin dall’infanzia.
Patogenesi: il difetto delle proteine di membrana
Le proteine coinvolte sono quelle che realizzano i legami verticali fra membrana e citoscheletro: anchirina (il difetto più comune), banda 3, spettrina alfa e beta e proteina 4.2. Quando questi collegamenti sono deboli, il doppio strato lipidico non è ancorato in modo stabile e si stacca sotto forma di microvescicole. Il globulo rosso perde così superficie senza perdere volume in proporzione: il rapporto superficie/volume si riduce e la cellula assume la forma sferica, l’unica che contiene il massimo volume con la minima superficie.
Lo sferocita è poco deformabile e non riesce ad attraversare le fessure dei cordoni splenici: rimane intrappolato, subisce ulteriori danni metabolici e viene fagocitato dai macrofagi. Questa è la ragione per cui l’emolisi è extravascolare e per cui la splenectomia, pur non correggendo il difetto di membrana, riduce drasticamente la distruzione dei globuli rossi. È utile distinguere questo meccanismo dall’ellissocitosi ereditaria, in cui il difetto riguarda i legami orizzontali del citoscheletro, e dai difetti enzimatici come il deficit di piruvato chinasi.
Quadro clinico
La triade clinica è anemia, ittero e splenomegalia. L’anemia è di grado variabile, spesso ben compensata da un midollo iperattivo. L’ittero è a bilirubina indiretta e può fluttuare, peggiorando con infezioni, stress o gravidanza. Nel neonato la sferocitosi ereditaria può manifestarsi con iperbilirubinemia marcata, da considerare nella diagnosi differenziale dell’ittero neonatale. La splenomegalia è presente nella maggior parte dei pazienti oltre la prima infanzia.
L’emolisi cronica aumenta la produzione di bilirubina e favorisce la formazione di calcoli di bilirubinato di calcio, i cosiddetti calcoli pigmentati; la calcolosi della colecisti in un bambino o in un giovane adulto deve far pensare a un’emolisi cronica. Si descrivono inoltre tre tipi di crisi: emolitica, con peggioramento di anemia e ittero durante infezioni virali; aplastica, causata dal parvovirus B19 che blocca transitoriamente l’eritropoiesi con crollo dei reticolociti; megaloblastica, per consumo di folati da parte di un midollo iperattivo non adeguatamente supplementato. Le forme gravi di lunga data possono dare ulcere malleolari, eritropoiesi extramidollare e alterazioni scheletriche.
Esami di laboratorio e striscio periferico
L’emocromo mostra anemia di grado variabile con reticolocitosi, MCV normale o lievemente ridotto e, dato caratteristico, MCHC aumentata: lo sferocita ha perso membrana ma non emoglobina, per cui la concentrazione emoglobinica corpuscolare media sale. Anche l’RDW è spesso aumentato. Gli indici di emolisi sono positivi: bilirubina indiretta alta, LDH aumentata, aptoglobina ridotta. Il test di Coombs diretto è negativo, e questo è il punto che la separa dall’anemia emolitica autoimmune, che pure produce sferociti.
Allo striscio si vedono sferociti, cellule piccole, rotonde, intensamente colorate e prive dell’area chiara centrale, insieme a policromatofilia per la reticolocitosi. I test di conferma sono diversi: il test di fragilità osmotica valuta la lisi dei globuli rossi in soluzioni saline progressivamente ipotoniche e risulta aumentata, soprattutto dopo incubazione a 37 gradi; il test di legame con eosina-5-maleimide (EMA) in citometria a flusso misura la ridotta fluorescenza legata alla banda 3 ed è oggi uno dei test più usati per sensibilità e rapidità; l’emolisi al glicerolo acidificato è un’altra prova di fragilità. Nei casi dubbi si ricorre all’elettroforesi delle proteine di membrana o all’analisi genetica. Una storia familiare positiva con tipico quadro clinico e sferociti spesso basta per la diagnosi.
Diagnosi differenziale
La prima alternativa da escludere è l’anemia emolitica autoimmune a anticorpi caldi, che produce sferociti per rimozione parziale della membrana da parte dei macrofagi: il test di Coombs positivo e l’assenza di familiarità la distinguono. Negli inquadramenti più ampi conviene riprendere la pagina sull’anemia emolitica. Sferociti possono comparire anche nelle ustioni estese, in alcune intossicazioni da veleni, nella sepsi da Clostridium e nella malattia emolitica del neonato da incompatibilità ABO, mentre nell’incompatibilità Rh prevalgono altre alterazioni.
Dal lato opposto va distinta dalle anemie microcitiche, in particolare dalla talassemia, che ha MCV molto ridotto, MCHC normale o bassa, cellule a bersaglio e alterazioni dell’elettroforesi dell’emoglobina. I difetti enzimatici eritrocitari, come il deficit di G6PD e di piruvato chinasi, sono Coombs negativi ma non mostrano sferociti tipici e hanno alterazioni specifiche all’esame enzimatico.
Terapia e splenectomia
Tutti i pazienti con emolisi significativa devono ricevere acido folico per sostenere l’eritropoiesi e prevenire la crisi megaloblastica. Le trasfusioni sono necessarie nelle forme gravi, nelle crisi aplastiche e nei neonati con anemia marcata. Il trattamento di elezione delle forme moderate e severe è la splenectomia: elimina la sede principale di distruzione degli sferociti, riportando nella gran parte dei casi l’emoglobina verso valori normali e riducendo il rischio di calcoli, anche se gli sferociti restano visibili allo striscio perché il difetto di membrana non cambia.
La splenectomia va rinviata, quando possibile, oltre la prima infanzia per ridurre il rischio di sepsi fulminante post-splenectomia, e deve essere preceduta dalle vaccinazioni contro pneumococco, meningococco ed Haemophilus influenzae di tipo b; per il quadro generale si può rivedere la pagina sui vaccini. Nei bambini si può optare per la splenectomia parziale, che conserva una quota di funzione immunitaria. Se sono presenti calcoli, si esegue di solito una colecistectomia nello stesso intervento. Dopo l’intervento il paziente deve essere educato a trattare subito ogni febbre, e in alcune situazioni si prescrive una profilassi antibiotica.
Come cade la sferocitosi ereditaria al concorso
Lo scenario tipico del Concorso SSM presenta un ragazzo con ittero intermittente, milza palpabile, un genitore con storia di colecistectomia in giovane età e un emocromo con anemia, reticolociti elevati e MCHC aumentata. La domanda può chiedere l’esame di conferma (fragilità osmotica o test EMA), la proteina più spesso coinvolta (anchirina), il tipo di emolisi (extravascolare splenica), la terapia risolutiva (splenectomia) o le vaccinazioni da fare prima dell’intervento. Una variante frequente descrive un bambino affetto che, dopo un episodio febbrile con eritema delle guance, presenta un crollo dell’emoglobina con reticolociti azzerati: è la crisi aplastica da parvovirus B19. Allenarsi su questi casi è più semplice con le prove degli anni precedenti.
Errori tipici ai quiz
L’errore più classico è pensare che sferociti significhi automaticamente sferocitosi ereditaria: senza un Coombs negativo e una familiarità, l’anemia emolitica autoimmune resta in gioco. Il secondo errore è associare la sferocitosi a un MCHC basso: è invece aumentato, ed è uno dei pochissimi quadri in cui ciò accade. Il terzo è credere che la splenectomia elimini gli sferociti: elimina l’emolisi, non il difetto. Il quarto è dimenticare l’acido folico e le vaccinazioni pre-intervento, un dettaglio che i quiz amano. Infine alcuni confondono la crisi aplastica con una crisi emolitica: nella prima i reticolociti crollano e l’ittero non aumenta. Per esercitarsi con spiegazioni punto per punto sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
La sferocitosi ereditaria è un’anemia emolitica congenita, per lo più autosomica dominante, dovuta a difetti di anchirina, banda 3, spettrina o proteina 4.2 che causano perdita di membrana e formazione di sferociti rigidi distrutti nella milza. Si presenta con anemia, ittero, splenomegalia e calcoli pigmentati, con possibili crisi emolitiche, aplastiche da parvovirus e megaloblastiche. Il laboratorio mostra reticolocitosi, MCHC aumentata, Coombs negativo e sferociti, con conferma mediante fragilità osmotica o test EMA. La terapia comprende acido folico, trasfusioni al bisogno e splenectomia nelle forme significative, preceduta dalle vaccinazioni contro i batteri capsulati.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.