Neurofibromatosi: NF1 e NF2 per il concorso SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
Fra le malattie genetiche che il concorso SSM ripropone con maggiore regolarità, la neurofibromatosi occupa un posto di primo piano: è relativamente frequente, ha criteri diagnostici clinici ben codificati, tocca insieme dermatologia, neurologia, oncologia e pediatria e si presta a domande di riconoscimento rapido. In questa scheda la trattiamo con l’approccio da manuale che serve in sede di prova, distinguendo con cura il tipo 1 dal tipo 2, perché è proprio su questa distinzione che si gioca la maggior parte dei quesiti.
Che cos’è la neurofibromatosi
Con il termine neurofibromatosi si indica un gruppo di malattie genetiche a trasmissione autosomica dominante caratterizzate dalla comparsa di tumori benigni a carico delle guaine nervose e da manifestazioni cutanee, oculari e scheletriche. Rientra nelle cosiddette facomatosi o sindromi neurocutanee, insieme alla sclerosi tuberosa, alla sindrome di von Hippel-Lindau e alla sindrome di Sturge-Weber: condizioni in cui la cute e il sistema nervoso, che condividono un’origine ectodermica, sono colpiti in modo combinato.
Le due forme principali sono la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1, storicamente malattia di von Recklinghausen), di gran lunga la più comune con una frequenza di circa un caso ogni 3.000 nati, e la neurofibromatosi di tipo 2 (NF2), circa dieci volte più rara e oggi ricompresa nel gruppo delle schwannomatosi. Pur condividendo il nome, sono malattie diverse per gene, cromosoma, quadro clinico e prognosi, e vanno studiate come due entità separate.
Genetica e fisiopatologia
La NF1 è dovuta a mutazioni del gene NF1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q11.2), che codifica la neurofibromina. La neurofibromina è una proteina ad attività GAP (GTPase activating protein) che accelera l’inattivazione di Ras: la sua perdita lascia Ras in stato attivo e potenzia le vie MAPK e PI3K-mTOR, favorendo la proliferazione delle cellule di Schwann e di altre linee derivate dalla cresta neurale. Il gene è un oncosoppressore: la mutazione germinale è ereditata su un allele, mentre nel tessuto tumorale si osserva la perdita del secondo allele secondo il modello dei due colpi di Knudson. Circa la metà dei casi è dovuta a mutazioni de novo, per cui l’assenza di storia familiare non esclude affatto la diagnosi. La penetranza è praticamente completa ma l’espressività è estremamente variabile, anche all’interno della stessa famiglia.
La NF2 dipende invece dal gene NF2 sul cromosoma 22 (22q12), che codifica la merlina o schwannomina, una proteina della famiglia ERM che collega il citoscheletro alla membrana e regola l’inibizione da contatto. Anche qui si tratta di un oncosoppressore e il meccanismo è quello della doppia inattivazione; la conseguenza tipica è lo sviluppo di schwannomi, meningiomi ed ependimomi.
Clinica: le manifestazioni della NF1
Il quadro della NF1 si costruisce progressivamente con l’età. Le macchie caffelatte sono il segno più precoce, spesso già presenti alla nascita o nel primo anno di vita: chiazze piatte, ovalari, a margini regolari, di colore bruno chiaro. Sono significative quando sono almeno sei e con diametro superiore a 5 mm prima della pubertà o a 15 mm dopo. La lentigginosi delle pieghe ascellari e inguinali (segno di Crowe) compare tipicamente fra i 3 e i 5 anni ed è molto specifica. I neurofibromi cutanei, tumori molli e sessili o peduncolati che originano dalle piccole terminazioni nervose, aumentano di numero durante l’adolescenza; i neurofibromi plessiformi, spesso congeniti, coinvolgono tronchi nervosi maggiori, possono raggiungere dimensioni notevoli e sono la sede in cui può svilupparsi il tumore maligno delle guaine nervose periferiche.
A livello oculare, i noduli di Lisch sono amartomi melanocitici dell’iride visibili alla lampada a fessura, asintomatici e presenti nella grande maggioranza degli adulti affetti. Il glioma delle vie ottiche, un astrocitoma pilocitico che colpisce nervo ottico e chiasma, interessa circa il 15% dei bambini, spesso in modo indolente ma talora con perdita visiva e pubertà precoce da coinvolgimento ipotalamico. Sul versante scheletrico si osservano displasia dell’ala dello sfenoide, pseudoartrosi congenita della tibia, scoliosi e bassa statura; la macrocefalia è comune. Difficoltà di apprendimento e disturbo da deficit di attenzione sono presenti in circa la metà dei pazienti, con intelligenza globale in genere nella norma o lievemente ridotta.
Clinica: le manifestazioni della NF2
La NF2 è dominata dagli schwannomi vestibolari bilaterali, che esordiscono in genere fra i 20 e i 30 anni con ipoacusia neurosensoriale progressiva, acufeni e disturbi dell’equilibrio. Sono frequenti i meningiomi multipli, gli ependimomi spinali, gli schwannomi di altri nervi cranici e dei nervi periferici, e la cataratta sottocapsulare posteriore giovanile, che può precedere gli altri segni. Le manifestazioni cutanee sono più modeste rispetto alla NF1: poche macchie caffelatte, qualche schwannoma cutaneo a placca, assenza di noduli di Lisch. Chi si prepara alla specializzazione in neurologia deve avere ben chiaro che una ipoacusia bilaterale progressiva in un giovane adulto impone di pensare a questa diagnosi.
Diagnosi
La diagnosi di NF1 rimane essenzialmente clinica e si basa sui criteri del National Institutes of Health, aggiornati nel 2021. Sono considerati criteri: sei o più macchie caffelatte delle dimensioni indicate; lentigginosi ascellare o inguinale; due o più neurofibromi di qualsiasi tipo oppure un neurofibroma plessiforme; glioma delle vie ottiche; due o più noduli di Lisch o due o più anomalie coroideali; una lesione ossea distintiva come la displasia dello sfenoide o la pseudoartrosi tibiale; una variante patogena eterozigote di NF1; un genitore di primo grado affetto. La diagnosi richiede la presenza di almeno due criteri. Nel bambino piccolo con sole macchie caffelatte la diagnosi può non essere ancora formalizzabile, e il follow-up nel tempo è parte integrante del percorso diagnostico.
Il test genetico è utile nei casi dubbi, per la consulenza familiare e per la diagnosi prenatale, ma non è indispensabile quando i criteri clinici sono soddisfatti. La risonanza magnetica dell’encefalo mostra nella NF1 le cosiddette aree di iperintensità in T2 (UBO, unidentified bright objects) nei gangli della base, nel cervelletto e nel tronco, che non sono tumori e tendono a scomparire con l’età; nella NF2 è l’esame cardine per documentare gli schwannomi vestibolari e i meningiomi. Per la NF2 la diagnosi si basa sulla presenza di schwannomi vestibolari bilaterali oppure su combinazioni di familiarità, schwannoma vestibolare monolaterale, meningiomi, cataratta giovanile e conferma molecolare.
Diagnosi differenziale
Le macchie caffelatte isolate sono comuni nella popolazione generale e non bastano a porre diagnosi. La sindrome di Legius, dovuta a mutazioni di SPRED1, riproduce macchie caffelatte e lentigginosi senza neurofibromi né noduli di Lisch né tumori, ed è la principale alternativa da considerare nel bambino con soli segni pigmentari. La sindrome di McCune-Albright presenta macchie a margini frastagliati, displasia fibrosa e pubertà precoce. Fra le altre facomatosi, la sclerosi tuberosa si distingue per le macchie ipomelanotiche, gli angiofibromi facciali e i tuberi corticali; la sindrome di Noonan e le altre RASopatie condividono con la NF1 la disregolazione della via Ras e possono presentare segni sovrapponibili. La schwannomatosi non NF2 (geni SMARCB1 e LZTR1) si manifesta con schwannomi multipli dolorosi senza schwannomi vestibolari bilaterali.
Gestione per principi
Non esiste una terapia causale. La gestione è multidisciplinare e si fonda sulla sorveglianza programmata: visita clinica annuale con misurazione della pressione arteriosa, esame cutaneo, valutazione della crescita e dello sviluppo puberale, esame oftalmologico annuale nei bambini per il glioma ottico, valutazione ortopedica della colonna, screening neuropsicologico all’ingresso a scuola. L’ipertensione va sempre indagata perché, oltre all’ipertensione essenziale più precoce, la NF1 predispone alla stenosi dell’arteria renale e al feocromocitoma. I neurofibromi cutanei si asportano solo per motivi funzionali o estetici; i plessiformi sintomatici e non resecabili possono beneficiare, in età pediatrica, degli inibitori di MEK, che hanno cambiato la storia naturale di queste lesioni. La crescita rapida o la comparsa di dolore in un plessiforme è un segnale d’allarme per la trasformazione maligna e richiede imaging e biopsia.
Nella NF2 la strategia mira a preservare il più a lungo possibile udito e funzione del nervo facciale: osservazione con RM seriate, chirurgia o radiochirurgia quando indicato, farmaci anti-VEGF nei casi di schwannomi in crescita, impianti cocleari o del tronco quando l’udito è perso. La consulenza genetica è parte irrinunciabile della presa in carico, dato il rischio di trasmissione del 50% a ogni gravidanza.
Complicanze e prognosi
La complicanza più temuta della NF1 è il tumore maligno delle guaine nervose periferiche (MPNST), con un rischio nell’arco della vita intorno al 10%, che origina quasi sempre da un neurofibroma plessiforme preesistente e ha prognosi severa. Altri tumori associati sono i gliomi cerebrali, i tumori stromali gastrointestinali, la leucemia mielomonocitica giovanile, il feocromocitoma e il carcinoma mammario, il cui rischio risulta aumentato nelle donne sotto i 50 anni. Le complicanze vascolari comprendono la vasculopatia con stenosi arteriose e aneurismi. L’aspettativa di vita è ridotta in media di alcuni anni, soprattutto per i tumori maligni e le complicanze cardiovascolari, ma la maggior parte dei pazienti ha una malattia a decorso lieve o moderato. Nella NF2 la prognosi è più severa, condizionata dalla sordità bilaterale, dalla morbilità chirurgica e dal carico tumorale intracranico e spinale.
Come cade la neurofibromatosi al concorso
Le domande sulla neurofibromatosi seguono alcuni schemi ricorrenti che conviene riconoscere al volo. La prima forma è il caso clinico pediatrico: bambino con più macchie caffelatte, lentiggini ascellari e un genitore con neurofibromi, di cui si chiede la diagnosi più probabile o il criterio mancante. La seconda è la domanda di genetica pura: cromosoma, proteina e modalità di trasmissione, con distrattori che scambiano il 17 con il 22 o la neurofibromina con la merlina. La terza è la domanda sulle complicanze: quale tumore o quale condizione endocrina è associata, dove la risposta attesa è spesso il glioma ottico, il MPNST o il feocromocitoma. La quarta è il confronto fra NF1 e NF2, ad esempio “quale segno è tipico della NF2”, con risposta gli schwannomi vestibolari bilaterali. La quinta, più insidiosa, riguarda il segno oculare: i noduli di Lisch appartengono alla NF1, la cataratta giovanile alla NF2. Esercitarsi su questi quesiti con simulazioni commentate, come quelle disponibili sulla Piattaforma Accademia, aiuta a fissare le associazioni che il concorso premia.
In sintesi
La neurofibromatosi è una facomatosi autosomica dominante con due forme principali. La NF1 (cromosoma 17, neurofibromina, regolazione di Ras) si riconosce per macchie caffelatte, lentigginosi delle pieghe, neurofibromi, noduli di Lisch, glioma ottico e lesioni ossee; la diagnosi è clinica con almeno due criteri e la sorveglianza mira a intercettare ipertensione, tumori e problemi di sviluppo. La NF2 (cromosoma 22, merlina) è definita dagli schwannomi vestibolari bilaterali, dai meningiomi e dalla cataratta giovanile. Per il concorso vanno memorizzati i geni, i criteri diagnostici, le complicanze tumorali e le differenze fra i due tipi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.