Intossicazione da paracetamolo: guida per il concorso SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’intossicazione da paracetamolo è una delle intossicazioni farmacologiche più frequenti nei pronto soccorso dei paesi occidentali e la prima causa di insufficienza epatica acuta in molti di essi. È anche un argomento che il Concorso Nazionale SSM ripropone con costanza, perché condensa in un unico caso clinico la farmacologia del metabolismo epatico, la tossicologia d’urgenza, l’uso ragionato di un nomogramma e un antidoto specifico. La sua insidia principale è la latenza: il paziente sta bene per molte ore, mentre nel fegato il danno è già in corso. Vediamo come si riconosce, come si valuta e come si tratta, per principi.
Che cos’è l’intossicazione da paracetamolo
L’intossicazione da paracetamolo è il danno epatico, e più raramente renale, causato dall’assunzione di una dose di paracetamolo superiore alla capacità di detossificazione del fegato. Il paracetamolo, o acetaminofene, è un analgesico e antipiretico sicuro alle dosi terapeutiche, ma ha un margine relativamente stretto: una dose acuta intorno ai 150 mg per chilogrammo di peso, o comunque superiore ai 7,5-10 grammi nell’adulto, è convenzionalmente considerata potenzialmente epatotossica, con soglie più basse nei soggetti a rischio. Esiste anche un’intossicazione da sovradosaggio ripetuto, detta “a scaglioni”, in cui dosi sovraterapeutiche vengono assunte per giorni per dolore o febbre, spesso con più preparati che contengono lo stesso principio attivo senza che il paziente se ne accorga.
Le circostanze sono di due tipi: l’ingestione intenzionale a scopo autolesivo, che è la più frequente nell’adulto e nell’adolescente e che richiede sempre una valutazione psichiatrica, e l’ingestione accidentale, tipica del bambino piccolo o dell’adulto che assume più prodotti combinati. Il paracetamolo è presente in numerosissime associazioni con oppioidi, antistaminici e decongestionanti, e questo va sempre indagato nell’anamnesi.
Cause e fisiopatologia
A dosi terapeutiche il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato per la gran parte mediante coniugazione con acido glucuronico e con solfato, dando metaboliti inattivi eliminati con le urine. Una quota minore, intorno al 5-10%, viene ossidata dal citocromo P450, in particolare dall’isoforma CYP2E1, in un metabolita reattivo, la N-acetil-p-benzochinonimmina, abbreviata NAPQI. In condizioni normali il NAPQI viene immediatamente neutralizzato dal glutatione epatico e trasformato in derivati non tossici.
In caso di sovradosaggio le vie di coniugazione si saturano, una quota maggiore di farmaco viene deviata verso il citocromo e la produzione di NAPQI supera la disponibilità di glutatione. Quando le riserve di glutatione scendono sotto una soglia critica, il NAPQI libero si lega covalentemente alle proteine degli epatociti, provoca stress ossidativo e disfunzione mitocondriale e determina la necrosi delle cellule, con distribuzione tipicamente centrolobulare, perché la zona 3 dell’acino è quella più ricca di enzimi del citocromo e più povera di ossigeno. Il rene può subire un danno analogo a livello del tubulo, per la presenza dello stesso sistema enzimatico.
Da questo meccanismo derivano i fattori di rischio: tutto ciò che induce il CYP2E1, come l’alcolismo cronico e alcuni antiepilettici e antitubercolari, aumenta la produzione di NAPQI; tutto ciò che riduce il glutatione, come il digiuno, la malnutrizione, l’anoressia, le malattie croniche debilitanti e ancora l’alcolismo, riduce la capacità di neutralizzarlo. È importante non confondere: l’assunzione acuta di alcol insieme al paracetamolo compete per il citocromo e non peggiora l’intossicazione, mentre l’abuso cronico la aggrava.
Quadro clinico
Il decorso è classicamente diviso in quattro fasi. Nella prima, dalle prime ore fino a circa 24 ore dall’ingestione, il paziente è asintomatico o presenta solo nausea, vomito, malessere e sudorazione; gli esami sono normali e questa apparente benignità è la trappola più pericolosa. Nella seconda fase, fra 24 e 72 ore, i sintomi iniziali si attenuano mentre compaiono il dolore o la dolenzia all’ipocondrio destro, l’aumento delle transaminasi, che iniziano a salire già dopo 12-24 ore, e il progressivo allungamento del tempo di protrombina; può comparire un’oliguria da danno tubulare.
La terza fase, fra 72 e 96 ore, è quella del danno epatico conclamato: transaminasi che raggiungono valori molto elevati, spesso nell’ordine delle migliaia, ittero, coagulopatia, ipoglicemia, acidosi metabolica lattica, encefalopatia epatica, insufficienza renale acuta e, nei casi peggiori, morte per insufficienza epatica fulminante con edema cerebrale ed emorragie. La quarta fase, dal quarto giorno alle due settimane successive, è quella del recupero, che nei sopravvissuti è di solito completo, perché il fegato rigenera senza esiti cirrotici.
Diagnosi
La diagnosi si basa sull’anamnesi e sulla paracetamolemia. Vanno stabiliti con la maggior precisione possibile l’ora dell’ingestione, la dose, il tipo di preparato, l’eventuale assunzione di altri farmaci e i fattori di rischio. In ogni paziente con ingestione acuta a scopo autolesivo, anche se nega il paracetamolo, la paracetamolemia va dosata comunque, perché l’anamnesi in questi contesti è spesso inaffidabile.
Lo strumento decisionale è il nomogramma di Rumack-Matthew, che mette in relazione la concentrazione plasmatica di paracetamolo con il tempo trascorso dall’ingestione e definisce una linea di rischio di epatotossicità. Il nomogramma è valido soltanto per l’ingestione acuta singola con ora nota, e soltanto per prelievi effettuati fra le 4 e le 24 ore dall’assunzione: un prelievo prima delle 4 ore può sottostimare la concentrazione perché l’assorbimento non è completo, e dopo le 24 ore il nomogramma non è più interpretabile. Se l’ora è ignota, l’ingestione è ripetuta o il paziente arriva tardi, la decisione si basa sul quadro clinico e sugli esami: si tratta in ogni caso di dubbio. Gli esami da richiedere comprendono transaminasi, bilirubina, tempo di protrombina con INR, creatinina, elettroliti, glicemia, emogasanalisi con lattati e fosfato, oltre a un dosaggio dei salicilati e a un ECG per le co-ingestioni. Il pH arterioso, il lattato e l’INR sono anche gli elementi che pesano di più nel giudizio prognostico e nelle valutazioni per il trapianto; per la lettura dell’equilibrio acido-base rimandiamo alla scheda sull’emogasanalisi.
Diagnosi differenziale
Un’epatite acuta con transaminasi molto elevate pone la differenziale con le epatiti virali acute, con l’epatite ischemica da shock, con la sindrome di Budd-Chiari, con l’epatite autoimmune fulminante e con altre epatotossicità da farmaci o da funghi come l’Amanita phalloides. A favore del paracetamolo depongono l’anamnesi, la rapidità dell’aumento delle transaminasi, che nelle epatiti virali è più graduale, il valore spesso molto alto con bilirubina relativamente contenuta nelle prime fasi, e naturalmente il dosaggio del farmaco.
Nella fase iniziale, con nausea e vomito soltanto, l’intossicazione va sospettata in ogni paziente con gesto autolesivo, in ogni bambino con ingestione accidentale e in chi assume analgesici combinati. Nella fase tardiva, con encefalopatia e coagulopatia, le altre cause di insufficienza epatica acuta vanno escluse con sierologie e imaging, ma la terapia con l’antidoto non deve aspettare la conferma.
Terapia
La decontaminazione gastrica con carbone attivo è indicata se il paziente arriva entro poche ore dall’ingestione, in genere entro una o due, ed è in grado di proteggere le vie aeree; la lavanda gastrica ha ormai un ruolo marginale. Il cardine della terapia è l’antidoto, la N-acetilcisteina, che agisce come precursore del glutatione, ne ripristina le riserve, si lega direttamente al NAPQI e possiede effetti antiossidanti e di miglioramento del microcircolo epatico che la rendono utile anche a danno già avviato. È massimamente efficace se iniziata entro 8 ore dall’ingestione, quando previene quasi del tutto l’epatotossicità, ma conserva un beneficio anche più tardi e in presenza di insufficienza epatica conclamata, dove riduce l’edema cerebrale e la mortalità.
Le indicazioni al trattamento sono, per principi: concentrazione al di sopra della linea di rischio del nomogramma; ingestione di una dose potenzialmente tossica quando il dosaggio non è disponibile in tempo utile; ora di ingestione ignota o ingestione a scaglioni con concentrazione dosabile o transaminasi alterate; presentazione tardiva con segni di danno epatico. Nel dubbio si inizia e si sospende eventualmente in seguito. La N-acetilcisteina si somministra per via endovenosa secondo protocolli standardizzati, con la possibilità di reazioni anafilattoidi, in genere gestibili rallentando l’infusione; è disponibile anche per via orale. Il trattamento di supporto comprende la correzione dell’ipoglicemia e degli elettroliti, la gestione della coagulopatia, in cui la vitamina K è poco efficace e i plasma-derivati si riservano ai sanguinamenti, e la terapia dell’encefalopatia e dell’edema cerebrale. Nei casi di insufficienza epatica fulminante il paziente va riferito precocemente a un centro trapianti, dove criteri prognostici basati su pH, INR, creatinina, encefalopatia e lattato guidano l’indicazione al trapianto di fegato urgente. La valutazione psichiatrica è obbligatoria in ogni ingestione intenzionale, spesso legata a una depressione maggiore o a un disturbo dell’adattamento.
Complicanze
La complicanza principale è l’insufficienza epatica acuta con encefalopatia, coagulopatia, ipoglicemia, acidosi lattica, edema cerebrale e sepsi, che rappresenta la causa di morte. L’insufficienza renale acuta compare in una quota significativa dei casi gravi, per necrosi tubulare diretta o come sindrome epatorenale, e può richiedere una terapia sostitutiva temporanea. Sono descritte anche la pancreatite acuta e, raramente, la miocardiopatia. Chi sopravvive alla fase acuta recupera in genere una funzione epatica normale.
Gli errori tipici sono dimettere il paziente asintomatico nelle prime ore senza dosaggio, interpretare il nomogramma con un prelievo troppo precoce o in un’ingestione ripetuta, ritardare l’antidoto in attesa degli esami e dimenticare le co-ingestioni, in particolare gli oppioidi nei preparati combinati, che modificano il quadro clinico.
Come cade l’intossicazione da paracetamolo al concorso
Nelle prove del Concorso SSM l’intossicazione da paracetamolo compare in queste forme tipiche:
- L’antidoto: la domanda più elementare chiede quale sia l’antidoto specifico, con la N-acetilcisteina come risposta e distrattori come flumazenil, naloxone, fomepizolo o vitamina K.
- Il meccanismo: qual è il metabolita tossico (NAPQI), da quale sistema enzimatico deriva e quale molecola lo neutralizza (glutatione); talvolta la domanda è formulata al contrario, chiedendo perché l’alcolista cronico è più a rischio.
- Il nomogramma: quando è valido il nomogramma di Rumack-Matthew e perché un prelievo a due ore dall’ingestione non è interpretabile.
- Il caso clinico a fasi: un paziente che dopo 36 ore da un gesto autolesivo presenta dolore all’ipocondrio destro, transaminasi in salita e INR allungato; si chiede la diagnosi o il provvedimento più appropriato.
- La prognosi: quali parametri indicano un’evoluzione sfavorevole e l’invio a un centro trapianti, con pH, INR, creatinina ed encefalopatia fra le risposte attese.
Esercitarsi sulle simulazioni commentate della Piattaforma Accademia è il modo migliore per memorizzare le soglie temporali di questo argomento, che le commissioni sfruttano per costruire distrattori. L’argomento è inoltre un ponte naturale verso l’epatologia, per chi guarda alla specializzazione in Gastroenterologia.
In sintesi
L’intossicazione da paracetamolo è un danno epatico centrolobulare causato dal metabolita NAPQI quando il glutatione si esaurisce. Il decorso ha quattro fasi, con una latenza iniziale ingannevole e il danno epatico massimo fra il terzo e il quarto giorno. La diagnosi si basa su anamnesi, paracetamolemia e nomogramma di Rumack-Matthew, valido solo per ingestione acuta con ora nota e prelievo fra 4 e 24 ore. La terapia è la N-acetilcisteina, efficace soprattutto entro 8 ore ma utile anche dopo, insieme al carbone attivo nelle presentazioni precoci e al supporto dell’insufficienza epatica, fino al trapianto nei casi fulminanti. La valutazione psichiatrica è parte integrante della gestione.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.