Leucemia linfatica cronica: guida per il concorso SSM
22 Settembre 2026 · Mario Lomele
La leucemia linfatica cronica è la leucemia più frequente nell’adulto dei Paesi occidentali e, allo stesso tempo, una delle neoplasie ematologiche più “silenziose”: in una buona parte dei casi viene scoperta per caso, davanti a un emocromo eseguito per altri motivi che mostra una linfocitosi persistente. Proprio questa doppia natura, malattia comune ma spesso indolente, la rende un argomento ricorrente nelle domande di ematologia del concorso SSM, dove si chiede di riconoscere il quadro tipico, di interpretare l’immunofenotipo e di distinguere il paziente da osservare da quello che merita un trattamento. In questo articolo ripercorriamo la malattia con il taglio del manuale, dalla definizione alla terapia per principi, fino alle forme in cui la domanda si presenta nella prova.
Che cos’è la leucemia linfatica cronica
La leucemia linfatica cronica è una neoplasia linfoproliferativa cronica a cellule B mature, caratterizzata dall’accumulo progressivo di piccoli linfociti clonali, morfologicamente maturi ma funzionalmente incompetenti, nel sangue periferico, nel midollo osseo, nei linfonodi e nella milza. Per convenzione la diagnosi richiede una linfocitosi B clonale nel sangue periferico pari o superiore a 5.000 cellule per microlitro, mantenuta per almeno tre mesi. Quando lo stesso clone è presente ma la conta è inferiore a questa soglia, senza linfoadenopatie, organomegalie o citopenie, si parla di linfocitosi B monoclonale, una condizione precancerosa che evolve in leucemia franca solo in una minoranza di persone ogni anno. Quando invece prevale l’interessamento linfonodale con scarsa componente circolante, la stessa malattia prende il nome di linfoma a piccoli linfociti: si tratta di due presentazioni cliniche della medesima entità biologica.
La malattia colpisce tipicamente l’anziano, con un’età mediana alla diagnosi intorno ai settant’anni, e una prevalenza maggiore nel sesso maschile. È rara sotto i quarant’anni e praticamente assente nel bambino, a differenza della leucemia linfoblastica acuta, che è invece la leucemia dell’età pediatrica e nasce da precursori immaturi.
Cause e fisiopatologia
Come per la maggior parte delle neoplasie ematologiche, la causa precisa non è nota. Non esiste una relazione dimostrata con radiazioni o solventi, mentre è ben documentata una componente familiare: i parenti di primo grado di un paziente hanno un rischio aumentato rispetto alla popolazione generale. Il clone leucemico deriva da un linfocita B maturo che ha o non ha attraversato il centro germinativo; questa differenza si riflette nello stato mutazionale dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline (IGHV). Le forme con IGHV mutato hanno un decorso più indolente, quelle con IGHV non mutato sono più aggressive.
Le cellule leucemiche sopravvivono a lungo perché hanno un difetto di apoptosi, con iperespressione della proteina antiapoptotica BCL-2, e perché ricevono segnali di sopravvivenza attraverso il recettore per l’antigene delle cellule B (BCR), la cui via di trasduzione passa per la tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Proprio BCL-2 e BTK sono i bersagli dei farmaci a bersaglio molecolare che hanno cambiato la terapia. Sul piano citogenetico le alterazioni più frequenti sono la delezione 13q (prognosi favorevole), la trisomia 12, la delezione 11q e la delezione 17p; quest’ultima, spesso associata a mutazione di TP53, identifica il sottogruppo più resistente alla chemioimmunoterapia. Nel midollo il clone infiltra progressivamente gli spazi emopoietici, causando anemia e piastrinopenia da insufficienza midollare; a questo si aggiungono citopenie di natura autoimmune, dovute allo squilibrio immunologico della malattia.
Presentazione clinica
Nella maggioranza dei casi la diagnosi è occasionale e il paziente è asintomatico. Quando compaiono, i sintomi sono aspecifici: astenia, calo di peso, sudorazioni notturne profuse, febbricola non infettiva, i cosiddetti sintomi B. All’esame obiettivo il reperto più caratteristico sono le linfoadenopatie simmetriche, indolenti, mobili, di consistenza elastica, in sede cervicale, ascellare e inguinale; seguono la splenomegalia, in genere moderata, e più raramente l’epatomegalia. Le stazioni profonde possono essere coinvolte e, in alcuni pazienti, si documentano adenopatie mediastiniche o addominali.
Un aspetto clinico di grande rilievo è la suscettibilità alle infezioni, che rappresentano la prima causa di morte. Alla base ci sono l’ipogammaglobulinemia, che peggiora con la progressione, il difetto funzionale dei linfociti B e, in seguito ai trattamenti, la compromissione dei linfociti T. Infezioni respiratorie batteriche ricorrenti e riattivazione dell’herpes zoster sono quadri tipici. Tra i fenomeni autoimmuni, l’anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi e la piastrinopenia immune sono i più frequenti, mentre l’aplasia pura della serie rossa è più rara.
Diagnosi e stadiazione
Il primo passo è l’emocromo con formula, che mostra una linfocitosi assoluta persistente. Allo striscio periferico i linfociti appaiono piccoli, con cromatina addensata “a zolle” e citoplasma scarso; le cosiddette ombre di Gumprecht, cellule leucemiche fragili che si rompono durante l’allestimento del vetrino, sono un reperto molto suggestivo. La conferma diagnostica è però immunofenotipica: la citometria a flusso sul sangue periferico dimostra una popolazione B clonale, con restrizione per una sola catena leggera (kappa o lambda), positiva per CD19, CD5 e CD23, con espressione debole delle immunoglobuline di superficie e di CD20 e negatività per FMC7. La coespressione di CD5 e CD23 su cellule B è il cardine che distingue la malattia dal linfoma mantellare, anch’esso CD5 positivo ma CD23 negativo e caratterizzato dalla traslocazione t(11;14) con iperespressione di ciclina D1. La biopsia osteomidollare non è più indispensabile per la diagnosi, ma è utile per chiarire l’origine di una citopenia; la biopsia linfonodale serve solo nel sospetto di trasformazione.
La stadiazione clinica è ancora oggi basata su due sistemi storici. Il sistema di Rai distingue lo stadio 0 (sola linfocitosi), lo stadio I (linfoadenopatie), lo stadio II (splenomegalia o epatomegalia), lo stadio III (anemia con emoglobina inferiore a 11 g/dl) e lo stadio IV (piastrinopenia inferiore a 100.000 per microlitro). Il sistema di Binet suddivide i pazienti in stadio A (meno di tre aree linfoidi coinvolte), stadio B (tre o più aree) e stadio C (anemia o piastrinopenia da insufficienza midollare). Ai fini prognostici si aggiungono oggi lo stato mutazionale di IGHV, la ricerca di delezione 17p e mutazione di TP53 con FISH e sequenziamento, e la beta-2 microglobulina, riuniti in indici prognostici integrati.
Diagnosi differenziale
La linfocitosi persistente nell’adulto impone di escludere altre patologie linfoproliferative croniche a cellule B. Il linfoma mantellare leucemizzato è il più insidioso, perché condivide la positività per CD5; la negatività per CD23 e la ciclina D1 ne chiariscono la natura, ed è importante riconoscerlo perché ha un decorso molto più aggressivo. La leucemia prolinfocitica si distingue per la prevalenza di prolinfociti di grandi dimensioni con nucleolo evidente e per la splenomegalia massiva. La tricoleucemia mostra cellule con proiezioni citoplasmatiche “capellute”, pancitopenia, fibrosi midollare con aspirato “a secco” e positività per CD103, CD25 e CD11c. I linfomi indolenti leucemizzati, come il linfoma follicolare o quello della zona marginale splenica, hanno un immunofenotipo CD5 negativo. Sul versante non neoplastico, vanno considerate le linfocitosi reattive delle infezioni virali, come la mononucleosi, o della pertosse, nelle quali però la popolazione è policlonale e transitoria. Per orientarsi nel ragionamento è utile anche la revisione generale che proponiamo sul linfoma non Hodgkin, con cui la malattia condivide molte tappe diagnostiche.
Terapia: i principi
Il primo principio, che vale la pena fissare bene perché è oggetto di domande frequenti, è che non tutti i pazienti vanno trattati alla diagnosi. Nelle fasi iniziali asintomatiche la strategia è la sorveglianza attiva (“watch and wait”): trattare precocemente non allunga la sopravvivenza e espone a tossicità inutili. Il trattamento è indicato quando la malattia è attiva, cioè in presenza di citopenie progressive da insufficienza midollare, di linfoadenopatie o splenomegalia voluminose o in crescita, di sintomi B invalidanti, di un tempo di raddoppiamento linfocitario breve o di citopenie autoimmuni che non rispondono agli steroidi.
Quando si decide di trattare, la scelta dipende dal profilo biologico e dalle condizioni del paziente. La chemioimmunoterapia classica associa un analogo purinico o un alchilante all’anticorpo monoclonale anti-CD20 e trova ancora spazio in pazienti giovani, in forma, con IGHV mutato e senza alterazioni di TP53. Nella maggior parte delle situazioni, e obbligatoriamente in presenza di delezione 17p o mutazione di TP53, si preferiscono le terapie a bersaglio molecolare: gli inibitori di BTK, somministrati in continuo, e gli inibitori di BCL-2, in combinazione con l’anti-CD20 per una durata definita. Il trapianto allogenico resta un’opzione per pochi pazienti giovani con malattia refrattaria. Tra le misure di supporto sono fondamentali le vaccinazioni, il trattamento tempestivo delle infezioni, la profilassi antimicrobica nelle fasi di immunosoppressione profonda e, nei casi selezionati con infezioni gravi ricorrenti, la sostituzione con immunoglobuline. Le citopenie autoimmuni rispondono ai corticosteroidi e, se necessario, al trattamento della malattia di base.
Complicanze
Le complicanze più temute sono le infezioni, favorite dalla malattia e da ogni linea di trattamento. Seguono i fenomeni autoimmuni già descritti, che possono precedere o accompagnare la progressione. Un capitolo a sé è la sindrome di Richter, ovvero la trasformazione in un linfoma aggressivo, nella grande maggioranza dei casi un linfoma diffuso a grandi cellule B: si sospetta quando compaiono febbre, rapido incremento di una singola stazione linfonodale, aumento di LDH e peggioramento delle condizioni generali, e si conferma con la biopsia della sede sospetta guidata dalla PET. La prognosi della trasformazione è severa. I pazienti hanno inoltre un rischio aumentato di secondi tumori, sia cutanei sia solidi, che va tenuto presente nel follow-up. Infine, con gli inibitori di BCL-2, esiste il rischio di sindrome da lisi tumorale, motivo per cui la dose viene aumentata gradualmente con monitoraggio dei parametri di laboratorio.
Come cade la leucemia linfatica cronica al concorso
Nella prova del concorso la leucemia linfatica cronica è quasi sempre proposta come caso clinico breve, e le forme ricorrenti sono poche e riconoscibili. La prima chiede di interpretare un emocromo: anziano asintomatico con linfocitosi persistente, ombre di Gumprecht allo striscio, e il candidato deve indicare la diagnosi più probabile o l’esame di conferma, che è la citometria a flusso. La seconda si concentra sull’immunofenotipo: viene descritta una popolazione B CD5 positiva e si chiede quale marcatore la differenzi dal linfoma mantellare, con CD23 come risposta attesa, oppure si chiede la traslocazione che caratterizza il mantellare. La terza riguarda le indicazioni al trattamento: uno stadio precoce senza sintomi, e la risposta corretta è la sorveglianza, non la chemioterapia. La quarta verte sulla stadiazione, con la richiesta di assegnare lo stadio di Rai o di Binet a un paziente con determinati parametri, oppure sul significato prognostico della delezione 17p. La quinta forma tipica descrive un paziente noto con rapido ingrossamento di un linfonodo, febbre e aumento della LDH, e chiede di riconoscere la sindrome di Richter. Per esercitarsi su questo tipo di quesiti conviene lavorare sulle simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, dove ogni caso è ragionato passo per passo, e confrontarsi con le prove degli anni precedenti per abituarsi al linguaggio dei quesiti.
In sintesi
La leucemia linfatica cronica è una proliferazione clonale di linfociti B maturi, tipica dell’anziano, spesso scoperta per caso davanti a una linfocitosi persistente. La diagnosi si fonda sulla citometria a flusso, con il profilo CD19, CD5 e CD23 positivo, e la stadiazione sui sistemi di Rai e Binet, integrati dai marcatori biologici come lo stato IGHV e le alterazioni di TP53. La terapia non è automatica: si osserva finché la malattia non diventa attiva, e poi si scelgono chemioimmunoterapia o farmaci a bersaglio molecolare secondo il profilo del paziente. Infezioni, fenomeni autoimmuni e trasformazione di Richter sono le complicanze da conoscere. Chi ha chiaro questo schema è pronto per la grande maggioranza delle domande che il concorso propone sull’argomento.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.