Leucemia linfoblastica acuta: guida per l’SSM
22 Settembre 2026 · Mario Lomele
La leucemia linfoblastica acuta è la neoplasia più frequente dell’età pediatrica e, allo stesso tempo, una delle malattie in cui la medicina ha ottenuto i risultati più spettacolari: nel bambino la maggior parte dei casi oggi guarisce. Per il candidato al Concorso Nazionale SSM è un argomento che unisce ematologia, pediatria e oncologia, e che viene chiesto attraverso il quadro clinico d’esordio, la distinzione dalla leucemia mieloide acuta, i fattori prognostici (età, conta dei blasti, cromosoma Philadelphia) e le fasi della terapia. In questo articolo raccogliamo i concetti da manuale necessari per rispondere con precisione.
Che cos’è la leucemia linfoblastica acuta
La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è una neoplasia maligna dei precursori linfoidi, i linfoblasti, che proliferano nel midollo osseo, sostituiscono l’emopoiesi normale e invadono il sangue periferico e gli organi extramidollari. Per convenzione la diagnosi richiede una quota di blasti nel midollo pari o superiore al venti per cento; quando la stessa proliferazione si presenta come massa linfonodale o mediastinica con scarso coinvolgimento midollare si parla di linfoma linfoblastico, che è considerato la stessa malattia con diversa presentazione.
Circa l’ottantacinque per cento dei casi è di linea B (LLA-B, dai precursori B) e il resto di linea T. La LLA rappresenta circa un quarto di tutti i tumori del bambino, con un picco di incidenza tra i due e i cinque anni; nell’adulto è molto meno frequente della leucemia mieloide acuta e ha prognosi peggiore. La classificazione attuale integra immunofenotipo e alterazioni genetiche, che sono i determinanti principali del rischio e della terapia.
Cause e fisiopatologia
Nella maggior parte dei casi non si identifica una causa. I fattori di rischio noti sono le radiazioni ionizzanti, alcune esposizioni chimiche, la pregressa chemioterapia e soprattutto le sindromi genetiche: la sindrome di Down aumenta notevolmente il rischio di LLA (oltre che di leucemia mieloide megacarioblastica), così come l’atassia-teleangiectasia, l’anemia di Fanconi, la sindrome di Bloom e la neurofibromatosi di tipo 1. Nel bambino si ritiene che una prima alterazione genetica insorga già in utero e che un secondo evento, forse legato a una risposta immunitaria anomala alle infezioni, completi la trasformazione.
Le alterazioni citogenetiche hanno un peso prognostico che il concorso verifica volentieri. Sono favorevoli l’iperdiploidia (oltre cinquanta cromosomi) e la traslocazione t(12;21) con fusione ETV6-RUNX1, tipiche del bambino. Sono sfavorevoli l’ipodiploidia, i riarrangiamenti del gene KMT2A (MLL) tipici del lattante e la traslocazione t(9;22), il cromosoma Philadelphia con fusione BCR-ABL1, che è rara nel bambino ma presente in circa un quarto degli adulti e aumenta con l’età. Il cromosoma Philadelphia è lo stesso della leucemia mieloide cronica, ma nella LLA la proteina di fusione è più spesso di dimensioni minori (p190). La t(1;19) e la LLA “Philadelphia-like” completano l’elenco delle alterazioni da conoscere. Le cellule leucemiche, accumulandosi, causano insufficienza midollare e infiltrano fegato, milza, linfonodi, timo, sistema nervoso centrale e testicoli.
Presentazione clinica della leucemia linfoblastica acuta
L’esordio è di solito acuto o subacuto, nell’arco di giorni o poche settimane. I sintomi derivano da tre meccanismi. L’insufficienza midollare produce anemia (pallore, astenia, tachicardia), neutropenia (febbre e infezioni ricorrenti) e piastrinopenia (petecchie, ecchimosi, epistassi, gengivorragie). L’infiltrazione d’organo provoca epatosplenomegalia, linfoadenopatie diffuse, dolori ossei e articolari, talora così intensi da simulare un’artrite o un’osteomielite nel bambino, che rifiuta di camminare. La LLA-T del giovane maschio si presenta tipicamente con una massa mediastinica anteriore di origine timica, che può causare tosse, dispnea, sindrome della vena cava superiore e versamento pleurico. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, più frequente che nella leucemia mieloide, si manifesta con cefalea, vomito, paralisi dei nervi cranici, e quello testicolare con tumefazione indolore, spesso in sede di ricaduta.
Nelle forme con leucocitosi molto elevata si può verificare leucostasi con sintomi respiratori e neurologici, e all’inizio della terapia, o spontaneamente nelle forme a elevata massa tumorale, la sindrome da lisi tumorale. Le manifestazioni emorragiche gravi da coagulazione intravascolare disseminata sono più tipiche della leucemia promielocitica che della LLA.
Diagnosi
L’emocromo mostra anemia, piastrinopenia e una conta leucocitaria variabile: molto elevata, normale o addirittura ridotta, con la presenza di blasti allo striscio periferico. Un’attenta osservazione dello striscio è il primo passo, ma la diagnosi definitiva si fonda sull’aspirato midollare, con conta dei blasti pari o superiore al venti per cento, e sull’immunofenotipo in citofluorimetria, che stabilisce la linea: i linfoblasti B esprimono CD19, CD10 (antigene CALLA nella forma “common”), CD22 e CD79a, quelli T esprimono CD3 citoplasmatico, CD7, CD2 e CD5; entrambi esprimono la desossinucleotidil-transferasi terminale (TdT), marcatore di immaturità linfoide, e sono negativi per la mieloperossidasi, che caratterizza invece i mieloblasti. La citogenetica e la biologia molecolare ricercano le alterazioni prognostiche, in primo luogo BCR-ABL1, che orienta verso l’uso degli inibitori tirosin-chinasici.
La stadiazione della LLA non segue il TNM ma comprende la rachicentesi con esame del liquor per la ricerca di blasti, la radiografia o TC del torace per la massa mediastinica e l’ecografia testicolare nel maschio se indicata. Gli esami di laboratorio includono LDH, acido urico, elettroliti, funzione renale ed epatica, coagulazione e sierologie virali. La valutazione della malattia minima residua con citofluorimetria o PCR dopo l’induzione è oggi il fattore prognostico più potente e guida l’intensità della terapia successiva.
Diagnosi differenziale
La differenziale principale è con la leucemia mieloide acuta: la morfologia (corpi di Auer solo nei mieloblasti), la citochimica (mieloperossidasi positiva nella mieloide, TdT positiva nella linfoblastica) e soprattutto l’immunofenotipo risolvono il dubbio. Nel bambino vanno considerate l’anemia aplastica, la mononucleosi infettiva con linfocitosi atipica e piastrinopenia, la trombocitopenia immune, l’artrite idiopatica giovanile per i dolori articolari, l’osteomielite e i tumori solidi con metastasi midollari come il neuroblastoma. Nell’adulto la linfocitosi con blasti pone la differenziale con la crisi blastica linfoide della leucemia mieloide cronica (in cui l’anamnesi e la splenomegalia massiva orientano) e con i linfomi leucemizzati, in particolare il Burkitt, che ha morfologia vacuolata e t(8;14). Il ripasso della classificazione delle anemie aiuta a inquadrare correttamente la pancitopenia d’esordio.
Terapia per principi
La terapia della leucemia linfoblastica acuta è un percorso lungo e articolato, adattato al rischio, che dura complessivamente due o tre anni. Si distinguono quattro fasi. L’induzione mira a ottenere la remissione completa, cioè la scomparsa dei blasti dal midollo e il recupero dell’emopoiesi, con una combinazione di corticosteroidi, vincristina, asparaginasi e antracicline. Il consolidamento (o intensificazione) elimina la malattia residua con farmaci diversi, tra cui il metotrexato ad alte dosi. La profilassi del sistema nervoso centrale è un elemento distintivo della LLA, perché la barriera emato-encefalica protegge i blasti dai farmaci sistemici: si esegue con chemioterapia intratecale ed eventualmente con radioterapia cranica nei casi a rischio. Il mantenimento, con chemioterapia orale a basse dosi per un lungo periodo, riduce le ricadute.
Nella LLA Philadelphia-positiva l’aggiunta di un inibitore tirosin-chinasico della famiglia dell’imatinib ha trasformato la prognosi. Il trapianto allogenico di cellule staminali è riservato ai pazienti ad alto rischio o in ricaduta, in prima remissione completa. Nelle forme refrattarie e recidivate a cellule B sono disponibili le immunoterapie: anticorpi bispecifici anti-CD19/CD3, immunoconiugati anti-CD22 e cellule CAR-T dirette contro CD19. Il trattamento di supporto comprende la prevenzione della sindrome da lisi tumorale con idratazione e ipouricemizzanti, le trasfusioni, la profilassi e il trattamento tempestivo delle infezioni nel paziente neutropenico e, nelle leucocitosi estreme, la citoriduzione e la leucaferesi.
Complicanze e prognosi
Le complicanze all’esordio sono le infezioni gravi in neutropenia, le emorragie da piastrinopenia, la leucostasi e la sindrome da lisi tumorale con insufficienza renale acuta; i concetti di base sulla sepsi si applicano pienamente al paziente neutropenico febbrile, che va trattato con antibiotici empirici senza attendere le colture. Le complicanze della terapia comprendono la tossicità dell’asparaginasi (pancreatite, trombosi, iperglicemia, epatotossicità), la neuropatia da vincristina, la mucosite e la nefrotossicità del metotrexato, l’osteonecrosi da corticosteroidi negli adolescenti, la cardiotossicità delle antracicline, la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità con le CAR-T e, nel lungo periodo, le sequele neurocognitive ed endocrine nei bambini irradiati e le seconde neoplasie.
La prognosi dipende dall’età (migliore tra uno e dieci anni, peggiore nel lattante e nell’adulto, in particolare dopo i sessant’anni), dalla conta leucocitaria all’esordio, dall’immunofenotipo, dalla citogenetica e dalla risposta alla terapia misurata come malattia minima residua. Nei bambini la sopravvivenza a lungo termine supera l’ottanta-novanta per cento nei centri specializzati; negli adulti i risultati sono inferiori ma in netto miglioramento grazie a inibitori tirosin-chinasici, immunoterapia e schemi di tipo pediatrico nei giovani adulti.
Come cade la leucemia linfoblastica acuta al concorso
Nelle prove del concorso SSM le domande sulla leucemia linfoblastica acuta si presentano in poche forme ricorrenti.
- Il caso pediatrico. Bambino di quattro anni con pallore, febbre, petecchie, dolori ossei ed epatosplenomegalia: la diagnosi più probabile è la LLA, e l’esame di conferma è l’aspirato midollare con immunofenotipo.
- Il fattore prognostico. “Quale tra i seguenti è un fattore prognostico sfavorevole?” Cromosoma Philadelphia, età inferiore a un anno o adulta, leucocitosi elevata, riarrangiamenti di KMT2A; distrattore favorevole: l’iperdiploidia e la t(12;21).
- Il marcatore. TdT come marcatore dei linfoblasti; mieloperossidasi e corpi di Auer come indicatori della linea mieloide.
- La massa mediastinica. Adolescente maschio con massa mediastinica anteriore e blasti circolanti: LLA/linfoma linfoblastico a cellule T.
- La fase terapeutica. Quale fase del trattamento è peculiare della LLA rispetto alla mieloide: la profilassi del sistema nervoso centrale con chemioterapia intratecale e il lungo mantenimento.
Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ripropongono questi quesiti con la spiegazione delle alternative, così che le associazioni tra citogenetica, immunofenotipo e prognosi diventino automatiche.
In sintesi
La leucemia linfoblastica acuta è una proliferazione clonale di linfoblasti, per lo più di linea B, che rappresenta il tumore più frequente del bambino e una malattia più difficile nell’adulto. Si presenta con insufficienza midollare, dolori ossei, epatosplenomegalia e linfoadenopatie, con massa mediastinica nella forma T. La diagnosi richiede blasti midollari pari o superiori al venti per cento, immunofenotipo con TdT e marcatori di linea, citogenetica con ricerca del cromosoma Philadelphia. La terapia prevede induzione, consolidamento, profilassi del sistema nervoso centrale e mantenimento, con inibitori tirosin-chinasici nella forma Philadelphia-positiva, trapianto allogenico nei casi ad alto rischio e immunoterapia nelle ricadute. Età, leucocitosi, citogenetica e malattia minima residua definiscono la prognosi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.