Sindrome di Cushing: diagnosi e terapia per il concorso SSM
21 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Cushing è l’esempio perfetto di argomento endocrinologico da concorso: una clinica riconoscibile, un iter diagnostico a tappe rigidamente ordinate e una serie di test dinamici il cui significato viene regolarmente confuso. Chi prepara la prova di specializzazione la incontra sotto forma di caso clinico, con una paziente che aumenta di peso, sviluppa ipertensione e diabete e nota strie rosse sull’addome, oppure sotto forma di domanda secca sull’interpretazione dell’ACTH o del test di soppressione con desametasone. La difficoltà non sta nei singoli concetti, ma nel rispettarne la sequenza: prima si dimostra l’ipercortisolismo, poi si stabilisce se dipende dall’ACTH, infine si localizza la sorgente. In questa guida seguiamo esattamente quest’ordine.
Che cos’è la sindrome di Cushing
Con il termine sindrome di Cushing si indica l’insieme delle manifestazioni cliniche dovute a un’esposizione cronica e inappropriata a un eccesso di glucocorticoidi, qualunque ne sia l’origine. La distinzione terminologica è uno dei punti preferiti dagli esaminatori: la malattia di Cushing è soltanto una delle cause della sindrome, e precisamente quella dovuta a un adenoma ipofisario secernente ACTH. Dire sindrome significa quindi parlare del quadro clinico nel suo complesso, dire malattia significa indicare la sede ipofisaria. La causa in assoluto più frequente di ipercortisolismo è però esogena, cioè iatrogena: la terapia prolungata con glucocorticoidi per via sistemica, ma anche per via inalatoria, topica o intrarticolare ad alte dosi. Tra le forme endogene, che sono rare e colpiscono più spesso il sesso femminile, la più comune è proprio la malattia di Cushing.
Cause e fisiopatologia
Le forme endogene si dividono in ACTH-dipendenti e ACTH-indipendenti. Nelle prime l’eccesso di ACTH stimola entrambi i surreni, che vanno incontro a iperplasia bilaterale. Appartengono a questo gruppo l’adenoma ipofisario corticotropo, quasi sempre un microadenoma, e la secrezione ectopica di ACTH da parte di tumori neuroendocrini: il microcitoma polmonare, i carcinoidi bronchiali e timici, i tumori neuroendocrini del pancreas, il carcinoma midollare della tiroide e il feocromocitoma. Eccezionale è la secrezione ectopica di CRH.
Nelle forme ACTH-indipendenti è il surrene a produrre cortisolo in modo autonomo: adenoma surrenalico, carcinoma surrenalico, che spesso secerne anche androgeni e determina una virilizzazione rapida, e più raramente iperplasie nodulari bilaterali, fra cui la forma micronodulare pigmentata associata al complesso di Carney. In questi casi il cortisolo in eccesso sopprime l’asse ipotalamo-ipofisario, l’ACTH è basso e il surrene controlaterale all’adenoma si atrofizza: un dettaglio che spiega l’insufficienza surrenalica transitoria dopo l’intervento.
Gli effetti del cortisolo spiegano l’intera clinica. Sul metabolismo glucidico stimola la gluconeogenesi e induce insulino-resistenza. Sulle proteine ha un’azione catabolica, con atrofia muscolare, assottigliamento della cute e fragilità del connettivo. Sul tessuto adiposo determina una ridistribuzione centripeta. Sull’osso inibisce gli osteoblasti e riduce l’assorbimento intestinale di calcio. A concentrazioni elevate satura l’enzima renale che normalmente lo inattiva a cortisone e si lega al recettore dei mineralcorticoidi, causando ritenzione di sodio, ipertensione e perdita di potassio. Infine deprime l’immunità, inibisce l’asse gonadico e altera il tono dell’umore.
Quadro clinico
Il paziente tipico presenta un’obesità centrale con arti relativamente sottili, facies a luna piena con pletora, accumulo adiposo in sede dorso-cervicale, il cosiddetto gibbo di bufalo, e riempimento delle fosse sovraclaveari. Molti di questi segni sono però comuni nell’obesità semplice. I segni più specifici, quelli che davvero orientano, sono espressione del catabolismo proteico: strie cutanee larghe e di colore rosso-violaceo, soprattutto all’addome, ai fianchi e alla radice degli arti; cute sottile e fragile; ecchimosi per traumi minimi; miopatia prossimale con difficoltà ad alzarsi dalla sedia o a salire le scale. Nel bambino l’elemento chiave è l’associazione fra aumento di peso e arresto della crescita staturale.
Completano il quadro ipertensione arteriosa, intolleranza glucidica o diabete franco, dislipidemia, osteoporosi con fratture vertebrali, irregolarità mestruali, irsutismo e acne nella donna, calo della libido e disfunzione erettile nell’uomo, infezioni ricorrenti, soprattutto micotiche, ritardo nella guarigione delle ferite, nefrolitiasi. I disturbi psichici sono frequenti: depressione, labilità emotiva, insonnia, talvolta psicosi. Nella forma ectopica da tumore aggressivo il quadro è diverso: l’esordio è rapido, manca il tempo perché si sviluppi l’habitus caratteristico e dominano calo ponderale, astenia marcata, iperpigmentazione cutanea da livelli molto alti di ACTH, ipertensione, edemi e soprattutto alcalosi metabolica con potassio basso; per il ragionamento su questo elettrolita rimandiamo alla scheda sull’ipokaliemia.
Diagnosi: i tre passaggi
Prima di qualsiasi esame va esclusa con un’anamnesi accurata l’assunzione di glucocorticoidi in ogni forma. Il primo passaggio consiste nel dimostrare l’ipercortisolismo con i test di primo livello: il cortisolo libero urinario delle ventiquattro ore, il cortisolo salivare notturno e il test di soppressione con desametasone a basso dosaggio, di solito nella variante notturna. Ciascuno esplora un aspetto diverso: la produzione giornaliera complessiva, la perdita del ritmo circadiano, che normalmente prevede un minimo nelle ore notturne, e la perdita del feedback negativo. Nel soggetto sano il desametasone sopprime il cortisolo del mattino successivo; nella sindrome di Cushing la soppressione non avviene. In genere si richiedono almeno due test concordemente alterati. Il dosaggio isolato del cortisolo plasmatico al mattino, invece, non ha valore diagnostico.
Il secondo passaggio è il dosaggio dell’ACTH plasmatico. Se è soppresso la forma è ACTH-indipendente e si procede con una TC o una risonanza dei surreni. Se è normale o elevato la forma è ACTH-dipendente e resta da distinguere l’origine ipofisaria da quella ectopica. Questo è il terzo passaggio: si esegue una risonanza magnetica dell’ipofisi con mezzo di contrasto e si ricorre ai test dinamici. Al test con desametasone ad alto dosaggio l’adenoma ipofisario, che conserva una parziale sensibilità al feedback, di solito riduce la secrezione, mentre il tumore ectopico non risponde; analogamente, al test di stimolo con CRH l’adenoma ipofisario risponde con un aumento di ACTH e cortisolo, la sorgente ectopica in genere no. Quando le immagini sono negative o mostrano una lesione molto piccola, che potrebbe essere un incidentaloma ipofisario, l’esame dirimente è il cateterismo bilaterale dei seni petrosi inferiori: un gradiente di ACTH fra centro e periferia, specie dopo stimolo con CRH, dimostra l’origine ipofisaria. In assenza di gradiente si cerca il tumore ectopico con TC del torace e dell’addome e con metodiche di medicina nucleare dedicate ai tumori neuroendocrini.
Diagnosi differenziale
Il problema più frequente nella pratica è lo pseudo-Cushing, cioè un ipercortisolismo funzionale, di solito lieve, che accompagna depressione maggiore, alcolismo cronico, obesità grave, diabete scompensato, sindrome dell’ovaio policistico e stress fisico intenso. In queste condizioni i test di primo livello possono risultare modestamente alterati, ma mancano i segni catabolici specifici e il quadro si normalizza correggendo la causa. Anche la gravidanza e la terapia estrogenica alterano i dosaggi, perché aumentano la proteina di trasporto del cortisolo e quindi il cortisolo totale plasmatico. Alcuni farmaci induttori enzimatici accelerano il metabolismo del desametasone e producono falsi positivi al test di soppressione.
Sul piano clinico la sindrome di Cushing entra in diagnosi differenziale con la sindrome metabolica, con l’ipotiroidismo per l’aumento di peso e l’astenia, e con le altre cause di ipertensione endocrina con potassio basso, in primo luogo l’iperaldosteronismo primitivo. Un adenoma ipofisario inserito in un contesto di familiarità per tumori endocrini deve far pensare alla MEN1. Nella donna con irsutismo vanno considerate la sindrome dell’ovaio policistico e l’iperplasia surrenalica congenita a esordio tardivo; una virilizzazione rapida e marcata orienta invece verso un carcinoma surrenalico o ovarico.
Terapia: i principi
Nella forma iatrogena l’obiettivo è ridurre gradualmente il glucocorticoide fino alla dose minima efficace, senza mai sospenderlo bruscamente dopo un trattamento prolungato, perché l’asse è soppresso e il rischio è la crisi surrenalica. Nelle forme endogene la terapia di prima scelta è chirurgica e mirata alla causa. Per la malattia di Cushing si esegue l’adenomectomia ipofisaria per via transsfenoidale; in caso di insuccesso o recidiva si dispone di un secondo intervento, della radioterapia ipofisaria, della terapia medica e, come ultima risorsa, della surrenectomia bilaterale. Quest’ultima risolve l’ipercortisolismo ma impone una terapia sostitutiva a vita con glucocorticoidi e mineralcorticoidi ed espone alla sindrome di Nelson, cioè alla crescita dell’adenoma ipofisario non più frenato, con ACTH molto elevato e iperpigmentazione.
Per l’adenoma surrenalico si esegue la surrenectomia monolaterale, oggi per via laparoscopica; per il carcinoma surrenalico la chirurgia è associata al mitotano, farmaco adrenolitico. Per le forme ectopiche si rimuove, quando possibile, il tumore primitivo. La terapia medica serve a preparare il paziente all’intervento, a controllare la malattia in attesa dell’effetto della radioterapia o quando la chirurgia non è praticabile. Le classi sono tre: gli inibitori della steroidogenesi surrenalica, come ketoconazolo, metirapone e osilodrostat; i farmaci che agiscono sull’ipofisi riducendo la secrezione di ACTH, come pasireotide e cabergolina; l’antagonista del recettore dei glucocorticoidi, il mifepristone. Dopo un intervento efficace il paziente attraversa una fase di insufficienza surrenalica, che è anzi un indice di guarigione, e necessita di terapia sostitutiva fino al recupero dell’asse. Vanno inoltre trattate le comorbilità e considerata la profilassi tromboembolica perioperatoria.
Complicanze
L’ipercortisolismo non trattato riduce l’aspettativa di vita soprattutto per cause cardiovascolari: ipertensione, diabete, dislipidemia e obesità viscerale accelerano l’aterosclerosi e favoriscono infarto, ictus e scompenso. Lo stato di ipercoagulabilità aumenta il rischio di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, in particolare nel periodo perioperatorio. L’immunodepressione espone a infezioni opportunistiche e a sepsi con presentazione clinica attenuata. L’osteoporosi causa fratture vertebrali e costali, e va ricordata la necrosi avascolare della testa del femore, più tipica delle forme iatrogene. Sul piano psichiatrico la depressione può essere grave e non sempre regredisce del tutto dopo la guarigione. Tra le complicanze legate al trattamento ricordiamo l’ipopituitarismo dopo chirurgia o radioterapia ipofisaria e la già citata sindrome di Nelson.
Come cade la sindrome di Cushing al concorso
Il primo tipo di domanda è terminologico o epidemiologico: causa più frequente in assoluto, cioè la iatrogena, e causa più frequente tra le endogene, cioè l’adenoma ipofisario. Il secondo chiede il test di primo livello di fronte a un sospetto clinico: le risposte corrette sono cortisolo libero urinario, cortisolo salivare notturno o soppressione con desametasone a basse dosi, mentre il distrattore classico è la risonanza dell’ipofisi, che viene molto dopo. Il terzo propone un profilo ormonale da interpretare: ACTH soppresso significa surrene; ACTH elevato con soppressione al desametasone ad alte dosi significa ipofisi; ACTH molto elevato, nessuna soppressione, ipokaliemia e calo ponderale in un fumatore significano secrezione ectopica. Il quarto riguarda l’esame più accurato per distinguere forma ipofisaria ed ectopica, cioè il cateterismo dei seni petrosi inferiori. Il quinto verte sulla terapia e sulle sue conseguenze: chirurgia transsfenoidale come prima scelta, sindrome di Nelson dopo surrenectomia bilaterale, insufficienza surrenalica postoperatoria come segno atteso.
Per trasformare questa sequenza in un automatismo serve pratica su quesiti spiegati: nelle simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ogni caso è seguito dal percorso logico che conduce alla risposta e smonta i distrattori uno per uno.
In sintesi
La sindrome di Cushing è il quadro clinico da eccesso cronico di glucocorticoidi; la causa più comune è iatrogena, mentre fra le forme endogene prevale l’adenoma ipofisario secernente ACTH, che prende il nome di malattia di Cushing. I segni più specifici sono quelli catabolici: strie rosso-violacee, cute fragile, ecchimosi, miopatia prossimale. La diagnosi procede in tre tempi: conferma dell’ipercortisolismo con test di primo livello, dosaggio dell’ACTH per separare forme dipendenti e indipendenti, localizzazione con imaging, test dinamici e, se necessario, cateterismo dei seni petrosi. La terapia è chirurgica e mirata alla sede, con i farmaci in funzione di supporto. Cuore, vasi, osso e infezioni determinano la prognosi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.