Sindrome di Prader Willi: imprinting, clinica e diagnosi
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Prader Willi è una malattia genetica rara dovuta alla perdita di espressione dei geni di origine paterna nella regione 15q11-q13, ed è il modello più studiato di malattia da imprinting genomico. Il suo decorso ha due fasi quasi opposte: un neonato ipotonico che non riesce a succhiare, e un bambino che dopo qualche anno sviluppa una fame insaziabile con obesità grave. Al Concorso SSM è un argomento obbligato di genetica e pediatria, quasi sempre in coppia con la sindrome di Angelman, che coinvolge la stessa regione cromosomica ma con meccanismo speculare.
Che cos’è la sindrome di Prader Willi
È una condizione multisistemica che interessa ipotalamo, sistema endocrino, comportamento e sviluppo cognitivo. L’alterazione centrale è una disfunzione ipotalamica, che spiega la maggior parte dei segni: iperfagia e mancanza di sazietà, deficit di ormone della crescita, ipogonadismo, instabilità della termoregolazione, alterata percezione del dolore, disturbi del sonno. Accanto a questo, si osservano disabilità intellettiva di grado lieve-moderato e un profilo comportamentale tipico, con scatti d’ira, rigidità, comportamenti ossessivo-compulsivi e grattamento cutaneo. La sindrome di Prader Willi è anche la causa genetica più frequente di obesità patologica sindromica.
Genetica: imprinting e regione 15q11-q13
Nella regione 15q11-q13 alcuni geni sono espressi soltanto dall’allele paterno, perché quello materno è silenziato per metilazione durante la gametogenesi: è l’imprinting genomico. Fra questi geni, il ruolo chiave è attribuito al cluster di piccoli RNA nucleolari SNORD116, oltre a geni come SNRPN, MAGEL2 e NDN. Se manca il contributo paterno, nessuna copia funzionante di questi geni è espressa e compare la sindrome.
I meccanismi che portano a questo risultato sono tre. Il più frequente è una delezione de novo della regione 15q11-q13 sul cromosoma 15 di origine paterna. Il secondo è la disomia uniparentale materna: il bambino eredita entrambi i cromosomi 15 dalla madre e nessuno dal padre, spesso per un errore di non disgiunzione meiotica materna seguito da un “salvataggio” della trisomia; per questo è associata all’età materna avanzata. Il terzo, più raro, è un difetto del centro dell’imprinting, che impedisce di resettare correttamente il marchio paterno; solo in questo caso, e nelle rare traslocazioni, il rischio di ricorrenza nei fratelli può essere significativo. Nelle delezioni e nella disomia il rischio di ricorrenza è basso.
La condizione speculare è la sindrome di Angelman, in cui manca l’espressione del gene materno UBE3A nella stessa regione. Lo schema da fissare è semplice: delezione paterna o disomia materna danno la Prader Willi; delezione materna o disomia paterna danno l’Angelman.
Manifestazioni cliniche nelle diverse età
Già in gravidanza si possono osservare movimenti fetali ridotti, polidramnios e presentazione anomala. Alla nascita domina una ipotonia profonda: il neonato è “floscio”, piange debolmente, ha un riflesso di suzione scarso e difficoltà di alimentazione tali da richiedere spesso il sondino o tecniche di alimentazione assistita. Nel maschio sono frequenti il criptorchidismo bilaterale e l’ipoplasia dello scroto; in entrambi i sessi l’ipoplasia dei genitali esterni. Questa prima fase è caratterizzata da scarso accrescimento ponderale, non da obesità.
Fra la prima infanzia e l’età prescolare il bambino comincia ad aumentare di peso anche senza un evidente aumento dell’appetito; successivamente compare l’iperfagia vera, con ricerca ossessiva del cibo, accaparramento, furti di alimenti e incapacità di sentirsi sazio. Senza un controllo ambientale rigoroso l’obesità diventa grave, con distribuzione prevalentemente al tronco e alle cosce, e porta con sé diabete di tipo 2, apnee del sonno, insufficienza respiratoria da ipoventilazione, cuore polmonare, edemi e lesioni cutanee.
Il fenotipo comprende bassa statura con mani e piedi piccoli, occhi a mandorla, diametro bifrontale ridotto, bocca piccola con labbro superiore sottile e angoli rivolti in basso, ipopigmentazione relativa di cute e capelli rispetto ai familiari (soprattutto nelle forme da delezione), saliva densa e viscosa, alta soglia del dolore, tendenza al vomito molto scarsa, che rende pericolose le abbuffate perché la dilatazione o la necrosi gastrica possono passare inosservate. La scoliosi è comune. Sul piano endocrino, oltre al deficit di GH, si osservano ipogonadismo di origine sia ipotalamica sia gonadica, pubertà incompleta, possibile ipotiroidismo centrale e, in alcuni casi, insufficienza surrenalica centrale nelle situazioni di stress.
Diagnosi della sindrome di Prader Willi
Il sospetto clinico nasce davanti a un neonato con ipotonia severa inspiegata e difficoltà di suzione: in questo contesto il test va eseguito presto, prima che compaia l’iperfagia. Il primo esame raccomandato è il test di metilazione della regione 15q11-q13 (per esempio la MS-MLPA), perché rileva tutti e tre i meccanismi principali: in ogni caso si troverà solo il pattern materno. Una volta confermata la diagnosi, si definisce il meccanismo con FISH o array per la delezione e con lo studio dei marcatori polimorfici di genitori e figlio per la disomia uniparentale; in assenza di entrambe si studia il centro dell’imprinting. Definire il meccanismo serve soprattutto alla consulenza genetica.
Esistono criteri clinici a punteggio storici, utili come orientamento, ma oggi la diagnosi è molecolare. Il cariotipo standard non basta: vede solo grandi riarrangiamenti e non la disomia.
Terapia e gestione
La gestione è multidisciplinare e accompagna il paziente per tutta la vita. Nel neonato l’obiettivo è garantire una nutrizione adeguata nonostante l’ipotonia. Dopo, il controllo dell’alimentazione diventa la priorità assoluta: dieta ipocalorica strutturata, routine prevedibili, accesso al cibo fisicamente controllato (dispense e frigoriferi chiusi), attività fisica quotidiana. La terapia con ormone della crescita è indicata e iniziata già nei primi anni: migliora la statura, la composizione corporea con aumento della massa magra, il tono muscolare e lo sviluppo motorio. Prima di iniziarla e durante il trattamento si valutano le apnee del sonno e l’ipertrofia adenotonsillare, perché sono stati descritti eventi gravi nei pazienti con ostruzione delle vie aeree.
L’ipogonadismo si tratta con terapia sostitutiva con steroidi sessuali in età puberale, con un collegamento utile all’ipogonadismo maschile; il criptorchidismo con orchidopessi. Vanno monitorati funzione tiroidea, glicemia, scoliosi, densità ossea, sonno. I disturbi comportamentali richiedono interventi educativi e, quando serve, farmaci come gli SSRI per i comportamenti ossessivi o il grattamento. Va ricordato al personale di emergenza che questi pazienti possono avere febbre attenuata, dolore poco espresso e vomito assente anche in presenza di patologie addominali gravi.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
Nel neonato ipotonico la differenziale comprende le malattie neuromuscolari (atrofia muscolare spinale, distrofia miotonica congenita, miopatie congenite), l’ipotiroidismo congenito, la sepsi e le encefalopatie. Nell’età successiva, con obesità e ritardo, entrano in gioco la sindrome di Bardet-Biedl (retinite pigmentosa, polidattilia, anomalie renali), le obesità monogeniche come il deficit del recettore della melanocortina 4, la sindrome X fragile nella cosiddetta variante con fenotipo Prader Willi, la sindrome di Cohen, lo pseudoipoparatiroidismo di tipo 1a con osteodistrofia ereditaria di Albright, e naturalmente l’obesità comune con o senza fattori endocrini.
Gli errori tipici sono pochi ma ricorrenti: invertire paterno e materno; sostenere che la disomia uniparentale paterna dia Prader Willi; aspettarsi un neonato obeso; usare il cariotipo o la sola FISH come primo test, che manca le disomie; dimenticare il ruolo della disomia materna e dell’età materna; non ricordare che il GH è indicato e non controindicato, pur con attenzione alle apnee.
Come cade la sindrome di Prader Willi al concorso
I quesiti sulla sindrome di Prader Willi seguono schemi ricorrenti. Il primo è la domanda di genetica: “la disomia uniparentale materna del cromosoma 15 causa…” oppure “quale fenomeno spiega fenotipi diversi a seconda dell’origine parentale della delezione”. Il secondo è il caso clinico del neonato ipotonico con suzione debole e criptorchidismo, dove la risposta corretta è il test di metilazione. Il terzo è il bambino in età scolare con obesità, bassa statura, mani piccole, ipogonadismo e comportamento ossessivo verso il cibo. Utile anche ricordare la differenza con la sindrome di Angelman, che compare spesso come distrattore nello stesso quesito.
Per imparare a gestire questi confronti e consolidare la parte di genetica, le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia spiegano passaggio per passaggio la logica di ogni opzione. Chi vuole capire meglio come lavora il pediatra che segue questi bambini può leggere la nostra guida alla specializzazione in pediatria.
In sintesi
La sindrome di Prader Willi è dovuta alla mancata espressione dei geni paterni della regione 15q11-q13, per delezione paterna, disomia uniparentale materna o difetto del centro dell’imprinting. Esordisce con ipotonia neonatale e difficoltà alimentari, evolve con iperfagia e obesità grave, bassa statura, ipogonadismo, disabilità intellettiva e disturbi del comportamento. Il primo test è l’analisi di metilazione, che individua tutti i meccanismi principali. La gestione si fonda sul controllo ambientale dell’alimentazione, sul GH e sulla terapia sostitutiva ormonale. Al concorso conviene ripassarla sempre insieme all’Angelman, perché le due condizioni si confondono proprio sul punto chiave: chi dei due genitori manca.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.