Retinoblastoma: leucocoria, gene RB1 ed ereditarietà
29 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il retinoblastoma è il tumore maligno intraoculare più frequente dell’infanzia, nasce dalle cellule immature della retina e colpisce quasi sempre bambini nei primi anni di vita. È un argomento classico del Concorso SSM perché unisce oftalmologia, pediatria, oncologia e genetica: le domande spaziano dalla leucocoria come segno d’esordio al gene RB1 e al modello dei due colpi, fino ai secondi tumori nelle forme ereditarie. In questa guida lo affrontiamo in modo ordinato, con attenzione ai punti che più spesso diventano trappole nei quiz.
Che cos’è il retinoblastoma
Si tratta di una neoplasia embrionale che origina dai precursori dei fotorecettori della retina in via di sviluppo. Poiché la retina completa la sua maturazione nei primi anni di vita, la finestra in cui il tumore può insorgere è ristretta: la grande maggioranza delle diagnosi avviene prima dei cinque anni, e le forme bilaterali tendono a manifestarsi prima di quelle unilaterali. Il tumore può essere unilaterale o bilaterale, e all’interno dello stesso occhio può essere unifocale o multifocale. Se non trattato, cresce all’interno del bulbo, si diffonde nel vitreo, invade il nervo ottico e la coroide, e da lì può raggiungere il sistema nervoso centrale e dare metastasi a distanza, con esito fatale.
È una malattia rara, ma di enorme importanza per due motivi. Il primo è che, se riconosciuto precocemente, il retinoblastoma ha una prognosi ottima nei paesi con sistemi sanitari efficienti, con possibilità concrete di salvare non solo la vita ma anche l’occhio e la visione. Il secondo è che rappresenta il modello storico della genetica dei tumori, perché proprio dallo studio di questa neoplasia è nata l’idea dei geni oncosoppressori.
Il gene RB1 e l’ipotesi dei due colpi
Il retinoblastoma è causato dall’inattivazione di entrambe le copie del gene RB1, che si trova sul braccio lungo del cromosoma 13, nella regione 13q14. Il gene codifica la proteina pRb, un oncosoppressore che controlla il passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare: nella forma attiva, ipofosforilata, pRb lega i fattori di trascrizione della famiglia E2F e impedisce alla cellula di entrare in replicazione. Quando pRb viene fosforilata dai complessi ciclina-chinasi, libera E2F e la cellula prosegue nel ciclo. Se pRb manca, il freno si perde.
L’ipotesi dei due colpi, formulata da Knudson, spiega perché esistono due forme di malattia. Essendo RB1 un oncosoppressore, per perderne la funzione servono due mutazioni, una per ciascun allele. Nella forma ereditaria, detta anche germinale, il bambino eredita o acquisisce in fase precocissima una mutazione presente in tutte le cellule dell’organismo: il primo colpo è già dato, e basta un secondo evento somatico in una cellula retinica per innescare il tumore. Per questo le forme ereditarie sono spesso bilaterali, multifocali e a esordio più precoce. Nella forma non ereditaria, o sporadica, entrambi i colpi devono verificarsi nella stessa cellula retinica per eventi somatici indipendenti: un evento molto più raro, che produce di solito un tumore unilaterale, unifocale e a esordio più tardivo.
Ereditarietà e consulenza genetica
La forma germinale si trasmette con modalità autosomica dominante: un genitore portatore ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione a ciascun figlio. Tuttavia, la penetranza è elevata ma non completa, per cui alcuni portatori non sviluppano mai il tumore o lo sviluppano in un solo occhio. È un paradosso che va capito bene: a livello di trasmissione familiare la predisposizione è dominante, ma a livello cellulare il meccanismo è recessivo, perché servono entrambe le copie mutate.
Un altro punto importante è che la maggior parte delle forme germinali non ha una storia familiare: sono mutazioni de novo, comparse per la prima volta nel bambino. Per questo tutti i bambini con retinoblastoma bilaterale vanno considerati portatori di una forma germinale, e anche nelle forme unilaterali si esegue il test genetico, perché una quota di esse è comunque ereditaria. La consulenza genetica è parte integrante della presa in carico: permette di stimare il rischio per i fratelli e per i figli futuri e di programmare lo screening oftalmologico dei familiari a rischio, con esami del fondo ripetuti dalla nascita. Esistono anche rari casi con delezione ampia della regione 13q14, associati a ritardo di sviluppo e dismorfismi.
Quadro clinico: la leucocoria
Il segno d’esordio più frequente è la leucocoria, cioè il riflesso pupillare bianco al posto del normale riflesso rosso. Spesso non è il medico ad accorgersene, ma i genitori, che notano un bagliore bianco nella pupilla del bambino nelle fotografie scattate con il flash. Il secondo segno per frequenza è lo strabismo, che compare quando il tumore coinvolge la macula e compromette la fissazione: per questo ogni strabismo del bambino richiede un esame del fondo oculare in midriasi, e non va mai attribuito a un semplice difetto refrattivo senza aver escluso una causa organica.
Altri segni, tipici delle forme più avanzate, sono l’occhio rosso e dolente per glaucoma secondario, l’eterocromia iridea, il pseudoipopion da cellule tumorali in camera anteriore, la cellulite orbitaria asettica da necrosi tumorale, la buftalmia e la proptosi per estensione extraoculare. Il calo visivo raramente viene riferito, perché il bambino piccolo non lo segnala. Nelle forme ereditarie bilaterali esiste inoltre un’associazione con un tumore neuroectodermico della regione pineale, il pinealoblastoma, che configura il cosiddetto retinoblastoma trilaterale.
Diagnosi
La diagnosi si basa sull’esame del fondo oculare in midriasi, di solito in anestesia generale nel bambino, che mostra una massa retinica biancastra, spesso con calcificazioni, vasi dilatati sulla superficie e possibile disseminazione nel vitreo o nello spazio sottoretinico. L’ecografia oculare è molto utile perché evidenzia le calcificazioni intralesionali, altamente suggestive. La risonanza magnetica delle orbite e dell’encefalo è l’esame di scelta per valutare l’invasione del nervo ottico, l’estensione extraoculare e l’eventuale coinvolgimento pineale; ci si orienta su questa metodica, come descritto nella pagina sulla risonanza magnetica encefalo, anche perché nelle forme germinali la TC espone a radiazioni ionizzanti che aumentano il rischio di secondi tumori. La biopsia intraoculare è generalmente controindicata per il rischio di disseminare il tumore fuori dal bulbo.
La diagnosi differenziale della leucocoria è un classico dei quiz. Comprende la cataratta congenita, la persistenza del vitreo primitivo iperplastico, di solito unilaterale in un occhio più piccolo; la malattia di Coats, con essudazione retinica da teleangectasie, tipica dei maschi; la retinopatia del pretermine nelle fasi avanzate; la toxocariasi oculare; il coloboma corioretinico e il distacco di retina. Il criterio utile è che le calcificazioni intraoculari in un bambino piccolo orientano fortemente verso il retinoblastoma.
Terapia
Il trattamento ha tre obiettivi in ordine di priorità: salvare la vita, salvare l’occhio, salvare la vista. Viene deciso in centri di riferimento, in base all’estensione della malattia, alla lateralità e alla presenza della forma germinale. Nei tumori piccoli si usano trattamenti locali come la termoterapia laser, la crioterapia e la brachiterapia con placca. Nei tumori più grandi si impiega la chemioterapia, sistemica o, sempre più spesso, somministrata direttamente nell’arteria oftalmica tramite cateterismo, oppure con iniezioni intravitreali per i semi tumorali nel vitreo, seguita da consolidamento locale.
L’enucleazione, cioè la rimozione del bulbo, resta indicata nei tumori molto avanzati con scarsa possibilità di recupero visivo, nel glaucoma neovascolare o quando c’è rischio di estensione extraoculare; il nervo ottico va asportato per un tratto il più lungo possibile e l’esame istologico guida l’eventuale terapia adiuvante. La radioterapia a fasci esterni è oggi usata con cautela, soprattutto nelle forme germinali, perché aumenta in modo significativo il rischio di tumori secondari nel campo irradiato. La gestione coinvolge oculisti, oncologi pediatrici e genetisti, e chi è interessato a questo ambito può approfondire la specializzazione in pediatria.
Complicanze e secondi tumori
Le complicanze includono la perdita della vista e dell’occhio, gli effetti tardivi della chemioterapia e della radioterapia, come le alterazioni della crescita delle ossa orbitarie, e soprattutto il rischio di secondi tumori nei pazienti con forma germinale. Poiché la mutazione di RB1 è presente in tutte le cellule, questi pazienti hanno una predisposizione per tutta la vita ad altre neoplasie, in particolare l’osteosarcoma, descritto nella pagina sui tumori ossei, i sarcomi dei tessuti molli e il melanoma. Il rischio aumenta ulteriormente se il paziente è stato sottoposto a radioterapia. Per questo i sopravvissuti richiedono un follow-up a lungo termine e dovrebbero evitare esposizioni non necessarie a radiazioni ionizzanti.
Come cade il retinoblastoma al concorso
Lo scenario classico è un bambino di pochi anni i cui genitori notano un riflesso bianco nella pupilla in una fotografia, talvolta con strabismo: la diagnosi più probabile è retinoblastoma, e l’esame iniziale è il fondo oculare in midriasi, seguito da ecografia e risonanza magnetica. Altre domande chiedono su quale cromosoma si trova RB1, la risposta è il 13, quale fase del ciclo cellulare controlla pRb, cioè la transizione G1-S, o quale tumore secondario è più tipico nelle forme ereditarie, cioè l’osteosarcoma.
Gli errori più comuni sono pensare che il retinoblastoma bilaterale possa essere sporadico, confondere la trasmissione dominante con il meccanismo recessivo a livello cellulare, indicare la TC come esame di scelta, proporre la biopsia intraoculare, e trascurare lo strabismo come possibile primo segno. Allenarsi su questi quesiti aiuta a fissare i collegamenti fra genetica e clinica: sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate che spiegano ogni alternativa.
In sintesi
Il retinoblastoma è il tumore intraoculare maligno più frequente dell’infanzia ed è causato dall’inattivazione di entrambi gli alleli del gene oncosoppressore RB1, sul cromosoma 13. La forma ereditaria si trasmette in modo autosomico dominante, è spesso bilaterale e precoce, e predispone a secondi tumori come l’osteosarcoma; la forma sporadica è in genere unilaterale. Si presenta con leucocoria e strabismo, si diagnostica con fondo oculare, ecografia che mostra calcificazioni e risonanza magnetica, senza biopsia. La terapia va dai trattamenti locali alla chemioterapia fino all’enucleazione, con consulenza genetica per la famiglia.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.