Pemfigo: acantolisi, Nikolsky e anti-desmogleina
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il pemfigo è una malattia bollosa autoimmune rara ma fondamentale nella preparazione al Concorso SSM, perché riassume in un solo quadro concetti che ritornano ovunque in dermatologia: il bersaglio molecolare degli autoanticorpi, la sede del clivaggio nella cute, il valore dei segni clinici e il ruolo dell’immunofluorescenza. In questo articolo lo affrontiamo come si farebbe a lezione, partendo dalla definizione e arrivando agli errori che fanno perdere punti nelle domande a risposta multipla.
Che cos’è il pemfigo
Con il termine pemfigo si indica un gruppo di dermatosi bollose autoimmuni intraepidermiche, caratterizzate dalla perdita di coesione fra i cheratinociti. Questo fenomeno si chiama acantolisi ed è la parola chiave che lo distingue dalle malattie bollose subepidermiche come il pemfigoide. Gli autoanticorpi, prevalentemente di classe IgG, sono diretti contro le desmogleine, proteine transmembrana della famiglia delle caderine che fanno parte dei desmosomi, cioè delle strutture di ancoraggio tra cellula e cellula.
Le forme principali sono due. Il pemfigo volgare è la più frequente e la più grave: coinvolge quasi sempre le mucose, soprattutto quella orale, e il clivaggio avviene in sede soprabasale. Il pemfigo foliaceo è più superficiale, con clivaggio subcorneo o granulare, risparmia le mucose e si manifesta con erosioni crostose e squamose su volto, cuoio capelluto e tronco. Esistono poi varianti da conoscere almeno di nome: il pemfigo vegetante, variante del volgare con lesioni vegetanti nelle pieghe; il pemfigo eritematoso, con caratteristiche sovrapponibili al lupus; il pemfigo paraneoplastico, associato soprattutto a neoplasie linfoproliferative e caratterizzato da una stomatite severa e refrattaria; il pemfigo da farmaci.
La malattia colpisce tipicamente l’adulto di mezza età, senza grandi differenze di sesso, con una maggiore frequenza descritta in alcune popolazioni, per esempio di origine ebraica ashkenazita e mediterranea, legata a particolari assetti HLA.
Eziopatogenesi: desmogleine e teoria della compensazione
La desmogleina 3 è espressa soprattutto negli strati profondi dell’epidermide e nelle mucose, mentre la desmogleina 1 è espressa in tutto lo spessore dell’epidermide, con maggiore concentrazione negli strati superficiali, ed è poco presente nelle mucose. Questa distribuzione spiega la clinica attraverso la cosiddetta teoria della compensazione, che al concorso conviene saper ragionare più che memorizzare.
Se il paziente ha solo anticorpi anti-desmogleina 3, la mucosa, che dipende quasi solo da questa proteina, perde coesione e compaiono erosioni orali; la cute invece regge, perché la desmogleina 1 compensa. È il pemfigo volgare a prevalente interessamento mucoso. Se compaiono anche anticorpi anti-desmogleina 1, la cute non è più protetta e si ha il pemfigo volgare mucocutaneo. Se infine gli anticorpi sono diretti solo contro la desmogleina 1, la mucosa resta integra grazie alla desmogleina 3, mentre gli strati superficiali della cute si separano: è il pemfigo foliaceo, con clivaggio alto e bolle così fragili da essere raramente osservate intatte.
Tra i fattori scatenanti noti rientrano alcuni farmaci, classicamente quelli con gruppo tiolico come la penicillamina e il captopril, e altri come alcuni antibiotici e la rifampicina. Il pemfigo paraneoplastico ha invece un profilo anticorpale più ampio, con anticorpi contro plachine come l’envoplachina e la periplachina, e va sospettato quando un paziente con linfoma o malattia di Castleman sviluppa una stomatite erosiva grave.
Clinica: mucose, bolle flaccide e segno di Nikolsky
Nel pemfigo volgare l’esordio avviene molto spesso nel cavo orale, con erosioni dolorose, persistenti, su gengive, mucosa buccale e palato, che possono precedere di settimane o mesi le lesioni cutanee. Il paziente riferisce dolore alla masticazione, difficoltà ad alimentarsi e talvolta calo di peso. Possono essere interessate anche la mucosa congiuntivale, faringea, laringea, esofagea e genitale.
Le lesioni cutanee sono bolle flaccide, a contenuto limpido, che insorgono su cute apparentemente sana e si rompono con grande facilità, lasciando erosioni estese, dolenti, che tendono ad allargarsi alla periferia e guariscono lentamente senza cicatrice, spesso con esiti pigmentati. Le sedi preferite sono cuoio capelluto, volto, ascelle, inguine, tronco e zone di pressione. Il prurito è in genere modesto, mentre il dolore e il bruciore dominano.
Il segno di Nikolsky è positivo: esercitando una pressione tangenziale sulla cute perilesionale apparentemente sana, lo strato superficiale dell’epidermide scivola via. Il segno di Asboe-Hansen, detto anche segno dell’estensione della bolla, consiste nell’allargamento della bolla alla pressione verticale sulla sua sommità. Entrambi esprimono la fragilità intraepidermica e sono tipici del pemfigo, mentre nel pemfigoide bolloso il Nikolsky è in genere negativo. Ricordate però che il Nikolsky è positivo anche nella sindrome della cute ustionata da stafilococco e nella necrolisi epidermica tossica, quindi non è patognomonico.
Prima dell’era dei corticosteroidi la malattia aveva una prognosi molto severa, legata alla perdita di liquidi e proteine dalle ampie superfici erose e alle sovrainfezioni, con un quadro simile a quello delle ustioni estese. Oggi la prognosi è molto migliorata, ma le complicanze della terapia immunosoppressiva prolungata sono diventate una causa rilevante di morbilità.
Diagnosi: citologia, istologia e immunofluorescenza
La diagnosi si basa sull’integrazione di clinica, istologia, immunofluorescenza diretta e sierologia. Il test di Tzanck, cioè l’esame citologico del fondo di una bolla, mostra le cellule acantolitiche, cheratinociti rotondeggianti con nucleo grande e citoplasma addensato alla periferia. È un esame rapido ma aspecifico, perché cellule acantolitiche si osservano anche nelle infezioni erpetiche.
La biopsia di una bolla recente per l’esame istologico mostra nel pemfigo volgare una fessura soprabasale con acantolisi e le cellule basali che restano adese alla membrana basale come una fila di lapidi, la classica immagine a pietre tombali. Nel foliaceo il distacco è subcorneo o nello strato granuloso.
L’esame decisivo è l’immunofluorescenza diretta su cute perilesionale, che mostra depositi di IgG e spesso di C3 sulla superficie dei cheratinociti, con un aspetto a rete o a nido d’ape, definito intercellulare. L’immunofluorescenza indiretta, che ricerca gli anticorpi circolanti su substrati come l’esofago di scimmia, e soprattutto il test ELISA per anti-desmogleina 1 e 3 completano il quadro: il profilo anticorpale indica la forma clinica e il titolo degli anti-desmogleina tende a correlare con l’attività di malattia, per cui è utile anche nel monitoraggio. Per un ripasso generale sul significato dei principali autoanticorpi nelle malattie immunomediate può essere utile la pagina dedicata agli autoanticorpi.
Diagnosi differenziale
Il primo confronto è con il pemfigoide bolloso, che colpisce l’anziano, presenta bolle tese su base eritematosa, intenso prurito, Nikolsky negativo, clivaggio subepidermico e immunofluorescenza lineare lungo la giunzione dermo-epidermica. Le erosioni orali isolate impongono invece la diagnosi differenziale con stomatite aftosa, lichen planus erosivo, eritema multiforme, infezioni erpetiche e pemfigoide delle membrane mucose. Le lesioni crostose del foliaceo possono essere confuse con dermatite seborroica, impetigine o lupus cutaneo. Un quadro acuto con distacco epidermico esteso, febbre e anamnesi farmacologica recente orienta infine verso la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, che non sono malattie autoimmuni croniche ma reazioni avverse gravi.
Terapia del pemfigo
La terapia ha l’obiettivo di bloccare la produzione di autoanticorpi e ottenere la remissione con la minor dose possibile di farmaci. Il cardine storico sono i corticosteroidi sistemici, in genere prednisone a dosi elevate nella fase di induzione, poi ridotti gradualmente. Oggi, nelle forme moderate e severe di pemfigo volgare, il rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20 che determina la deplezione dei linfociti B, è considerato una terapia di prima linea in associazione allo steroide, perché consente remissioni più durature e un risparmio di cortisonico.
Come farmaci risparmiatori di steroidi si usano l’azatioprina e il micofenolato mofetile, appartenenti alla più ampia famiglia degli immunosoppressori. Nei casi refrattari si ricorre a immunoglobuline endovena ad alte dosi, plasmaferesi o immunoadsorbimento. Il trattamento di supporto comprende la cura delle erosioni con medicazioni non aderenti, la prevenzione delle sovrainfezioni, l’igiene orale con collutori e anestetici locali, il supporto nutrizionale e la prevenzione degli effetti avversi degli steroidi: protezione gastrica quando indicata, controllo glicemico e pressorio, prevenzione dell’osteoporosi, screening delle infezioni latenti come tubercolosi ed epatite B prima dell’immunosoppressione. Se si sospetta una forma da farmaci, il primo passo è sospendere il farmaco responsabile.
Come cade il pemfigo al concorso
Nei quiz il pemfigo compare quasi sempre in forma di confronto: una vignetta descrive un paziente di cinquant’anni con erosioni orali da mesi e bolle flaccide sul tronco e chiede quale reperto di immunofluorescenza ci si aspetta, oppure quale sia il bersaglio antigenico. La risposta attesa è la fluorescenza intercellulare con IgG e il bersaglio desmogleina 3, con o senza desmogleina 1. In altre domande viene chiesto di distinguere la sede del clivaggio: soprabasale nel volgare, subcorneale nel foliaceo, subepidermica nel pemfigoide.
Gli errori tipici sono ricorrenti. Il primo è confondere il segno di Nikolsky con il segno di Auspitz, che appartiene alla psoriasi. Il secondo è pensare che il pemfigo foliaceo coinvolga le mucose: non lo fa, e proprio la teoria della compensazione lo spiega. Il terzo è attribuire al pemfigo le bolle tese e il prurito dell’anziano, che sono invece del pemfigoide. Il quarto è scegliere la fluorescenza lineare alla membrana basale, che è del pemfigoide, o la fluorescenza granulare nelle papille dermiche, che è della dermatite erpetiforme associata alla celiachia. Infine, alcuni candidati dimenticano che il test di Tzanck positivo non è specifico. Se state organizzando lo studio della dermatologia per il concorso, vale la pena esercitarsi sulle prove degli anni precedenti, dove le bollose sono un classico.
Un buon metodo per fissare questi confronti è lavorare su casi clinici veri: sulla Piattaforma Accademia trovate simulazioni commentate in cui ogni alternativa sbagliata viene spiegata, così da capire perché una fluorescenza intercellulare esclude il pemfigoide.
Prognosi e follow-up
Il pemfigo è una malattia cronica, con andamento a fasi di attività e remissione. La remissione completa senza terapia è possibile, ma richiede in genere mesi o anni di trattamento. Il follow-up si basa sulla valutazione clinica dell’estensione delle lesioni, eventualmente con scale di attività standardizzate, e sul dosaggio degli anticorpi anti-desmogleina. Il paziente va seguito anche per le complicanze iatrogene. Per chi è interessato a questo mondo, la gestione delle malattie bollose è uno dei campi più specialistici della specializzazione in dermatologia e venereologia, spesso in centri dedicati.
In sintesi
Il pemfigo è una dermatosi bollosa autoimmune intraepidermica causata da autoanticorpi IgG contro le desmogleine, che provocano acantolisi. Il volgare, con anti-desmogleina 3, esordisce spesso nel cavo orale e dà bolle flaccide con Nikolsky positivo; il foliaceo, con anti-desmogleina 1, è superficiale e risparmia le mucose. La diagnosi si conferma con istologia, che mostra l’acantolisi, e con immunofluorescenza diretta a pattern intercellulare, affiancate dal dosaggio ELISA degli anticorpi. La terapia si basa su corticosteroidi sistemici e rituximab, con immunosoppressori risparmiatori di steroide e un’attenta terapia di supporto. Al concorso vince chi sa confrontare il pemfigo con il pemfigoide punto per punto: età, tipo di bolla, mucose, Nikolsky, sede del clivaggio e pattern di fluorescenza.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.