Malattia di von Hippel Lindau: guida per il Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La malattia di von Hippel Lindau è una sindrome ereditaria di predisposizione tumorale che colpisce più organi: sistema nervoso centrale, retina, reni, surreni, pancreas e orecchio interno. È una delle facomatosi più interrogate al Concorso SSM perché collega neurologia, oncologia, endocrinologia e genetica molecolare, e perché il suo meccanismo legato al fattore inducibile dall’ipossia è un classico della fisiopatologia. Vediamo definizione, genetica, clinica, diagnosi, gestione, sorveglianza e gli errori che costano punti.
Che cos’è la malattia di von Hippel Lindau
È una condizione autosomica dominante, a penetranza elevata e con espressività molto variabile anche all’interno della stessa famiglia. Le lesioni tipiche sono gli emangioblastomi del cervelletto, del tronco encefalico e del midollo spinale, gli emangioblastomi retinici, il carcinoma renale a cellule chiare spesso multiplo e bilaterale, il feocromocitoma, le cisti e i tumori neuroendocrini del pancreas, le cisti renali, i tumori del sacco endolinfatico e i cistoadenomi dell’epididimo nell’uomo o del legamento largo nella donna. Il nome ricorda l’oftalmologo che descrisse le lesioni retiniche e il patologo che ne colse il legame con le lesioni cerebellari.
Le lesioni compaiono in età giovanile, spesso fra l’adolescenza e la quarta decade, ma alcune, come gli emangioblastomi retinici e il feocromocitoma, possono presentarsi anche nell’infanzia. La causa principale di mortalità nelle casistiche classiche è il carcinoma renale, seguito dalle complicanze degli emangioblastomi del sistema nervoso centrale. La sorveglianza strutturata ha cambiato in modo sostanziale la storia naturale di questi pazienti.
Genetica e meccanismo: il ruolo di HIF
Il gene responsabile, VHL, si trova sul braccio corto del cromosoma 3 ed è un oncosoppressore. Segue il modello dei due colpi di Knudson: il paziente eredita una copia mutata in tutte le cellule e il tumore nasce quando in una cellula viene perso anche l’allele sano, spesso per delezione del 3p. Una quota non trascurabile dei casi è dovuta a mutazioni de novo, per cui l’assenza di storia familiare non esclude la diagnosi.
La proteina pVHL fa parte di un complesso ubiquitina ligasi che, in presenza di ossigeno, riconosce le subunità alfa del fattore inducibile dall’ipossia, HIF, idrossilate su residui di prolina, e le indirizza alla degradazione nel proteasoma. Quando pVHL manca, HIF si accumula anche in normossia e la cellula si comporta come se fosse in ipossia cronica: aumenta la trascrizione di VEGF, del fattore di crescita derivato dalle piastrine, dell’eritropoietina e del trasportatore del glucosio GLUT1. Questo spiega l’estrema vascolarizzazione delle lesioni, la possibile policitemia secondaria per produzione di eritropoietina da parte di emangioblastomi o carcinomi renali e il razionale delle terapie antiangiogeniche e degli inibitori di HIF-2 alfa.
Esiste una correlazione genotipo-fenotipo utile anche ai fini del concorso. Il tipo 1 ha un basso rischio di feocromocitoma ed è associato soprattutto a delezioni e mutazioni troncanti. Il tipo 2 comprende le famiglie con feocromocitoma, di solito con mutazioni missenso: nel 2A il rischio di carcinoma renale è basso, nel 2B è alto, mentre il 2C presenta solo feocromocitoma.
Quadro clinico organo per organo
Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale sono tumori benigni ma pericolosi per la sede. Nel cervelletto si presentano spesso come una cisti con un nodulo murale fortemente vascolarizzato e danno cefalea, atassia, vertigini e segni di ipertensione endocranica da idrocefalo ostruttivo. Nel midollo causano dolore, deficit sensitivi e motori e possono associarsi a siringomielia. Gli emangioblastomi retinici, spesso il primo segno, sono lesioni rosse arrotondate con vasi afferente ed efferente dilatati; possono provocare essudazione, edema maculare e distacco di retina, con perdita visiva se non trattati.
Nei reni si trovano cisti multiple, semplici o complesse, e il carcinoma renale a cellule chiare, multifocale e bilaterale, che può svilupparsi anche dentro lesioni cistiche. Il feocromocitoma, spesso bilaterale e talvolta extrasurrenalico, cioè un paraganglioma, produce tipicamente noradrenalina e può essere silente o dare ipertensione, cefalea, sudorazione e palpitazioni. Il pancreas presenta cisti, cistoadenomi sierosi e tumori neuroendocrini non funzionanti. I tumori del sacco endolinfatico, localizzati nella rocca petrosa, causano ipoacusia, acufeni e vertigini e vanno sospettati in ogni paziente con calo uditivo.
Diagnosi della malattia di von Hippel Lindau
La diagnosi si pone con il test genetico, che identifica una variante patogenetica di VHL nella grande maggioranza dei pazienti con quadro clinico tipico. I criteri clinici classici prevedono, in assenza di storia familiare, almeno due emangioblastomi oppure un emangioblastoma associato a una lesione viscerale tipica come carcinoma renale, feocromocitoma o tumore del sacco endolinfatico; in presenza di un familiare affetto basta una sola manifestazione tipica. Va sottolineato che anche un singolo emangioblastoma in un paziente giovane o un feocromocitoma bilaterale devono far pensare alla sindrome e richiedere la consulenza genetica.
Gli esami strumentali seguono le sedi. Per il sistema nervoso si usa la risonanza magnetica dell’encefalo con contrasto, estesa al midollo; il nodulo dell’emangioblastoma capta intensamente e si possono vedere vuoti di flusso. Per l’occhio servono il fondo oculare in midriasi e, se necessario, la fluorangiografia. Reni e pancreas si studiano con risonanza addominale, preferibile alla TC nei controlli ripetuti per evitare l’esposizione cumulativa a radiazioni. Per il feocromocitoma si dosano le metanefrine plasmatiche libere o urinarie frazionate, con imaging successivo per localizzare la lesione. L’emocromo può mostrare policitemia. Una volta identificata la mutazione, si offre il test a cascata ai familiari a rischio, bambini compresi, perché la sorveglianza inizia presto.
Gestione e terapia
Il principio cardine è preservare la funzione d’organo, trattando le lesioni quando diventano sintomatiche o raggiungono soglie di rischio, senza inseguire ogni piccola lesione con la chirurgia. Per il carcinoma renale si adotta la sorveglianza attiva finché il tumore solido più grande resta sotto circa tre centimetri, soglia sotto la quale il rischio metastatico è basso; oltre si propone chirurgia conservativa del nefrone, come la nefrectomia parziale o l’enucleazione, oppure tecniche ablative. L’obiettivo è ritardare il più possibile la dialisi.
Gli emangioblastomi sintomatici o in rapida crescita, soprattutto se associati a cisti, si trattano chirurgicamente; la radiochirurgia ha un ruolo in casi selezionati. Gli emangioblastomi retinici si trattano precocemente con laser o crioterapia quando sono piccoli e periferici. Il feocromocitoma richiede preparazione con alfa-bloccanti prima dell’intervento e, quando possibile, surrenectomia parziale per evitare l’insufficienza surrenalica permanente.
Una novità rilevante è l’inibizione farmacologica di HIF-2 alfa, con belzutifan, approvato per tumori associati alla sindrome che non richiedono chirurgia immediata, come carcinoma renale, emangioblastomi e tumori neuroendocrini pancreatici; un effetto collaterale tipico è l’anemia, coerente con il ruolo di HIF-2 nella produzione di eritropoietina. Regola pratica da non dimenticare: prima di qualsiasi intervento chirurgico, del parto o di procedure invasive va escluso un feocromocitoma, per il rischio di crisi ipertensiva.
Sorveglianza nei portatori
La sorveglianza si basa su protocolli internazionali che vengono aggiornati periodicamente, e i dettagli di età e intervalli possono cambiare. In linea generale comprende la visita oculistica con fondo oculare a partire dalla prima infanzia, la misurazione della pressione arteriosa e il dosaggio delle metanefrine già in età pediatrica, la risonanza del sistema nervoso centrale e dell’addome a partire dall’adolescenza a intervalli regolari e la valutazione audiologica. Le donne in gravidanza necessitano di attenzione particolare, perché gli emangioblastomi possono crescere e un feocromocitoma misconosciuto è pericoloso. L’educazione del paziente a riferire sintomi nuovi, come cefalea, disturbi visivi o calo uditivo, è parte integrante del programma.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
Il feocromocitoma ereditario entra in diagnosi differenziale con la neoplasia endocrina multipla di tipo 2, caratterizzata da carcinoma midollare della tiroide e mutazioni di RET, con la neurofibromatosi di tipo 1, che ha macchie caffellatte e neurofibromi, e con le sindromi paraganglioma da mutazioni delle subunità della succinato deidrogenasi. La MEN1 condivide i tumori neuroendocrini pancreatici ma ha iperparatiroidismo e adenomi ipofisari. Le cisti renali multiple pongono il problema del rene policistico, che però non ha emangioblastomi e porta a reni molto ingranditi; anche la sclerosi tuberosa ha cisti renali, ma le sue lesioni tipiche sono gli angiomiolipomi. Un emangioblastoma cerebellare isolato in un adulto anziano è spesso sporadico, ma il sospetto va sempre posto nei giovani.
Gli errori classici sono questi. Attribuire la malattia a un oncogene anziché a un oncosoppressore. Dimenticare che il carcinoma renale è a cellule chiare e non papillare. Indicare la nefrectomia radicale bilaterale come prima scelta per lesioni piccole, quando la strategia è la conservazione del nefrone. Operare un paziente senza aver escluso il feocromocitoma. Confondere l’emangioblastoma con l’emangioma o con l’angioma cavernoso. Pensare che la policitemia sia una policitemia vera, mentre è secondaria all’eritropoietina.
Come cade la malattia di von Hippel Lindau al concorso
Al concorso la malattia di von Hippel Lindau si presenta di solito come caso clinico multiorgano: un giovane con atassia e lesione cerebellare cistica con nodulo captante, una storia familiare di tumori renali e una lesione retinica, oppure un paziente con feocromocitoma bilaterale e cisti pancreatiche. Le domande chiedono il gene e il cromosoma, la proteina che si accumula, il tumore che più spesso causa la morte, l’esame da eseguire prima di un intervento o la soglia dimensionale per trattare il tumore renale. Compaiono anche domande di fisiopatologia sul complesso pVHL e HIF e di farmacologia sugli inibitori di HIF-2 alfa.
Conviene costruire una tabella mentale che confronti questa sindrome con MEN1, MEN2, neurofibromatosi e sclerosi tuberosa, perché i distrattori si pescano proprio da lì. Per verificare di aver fissato i collegamenti, le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia offrono casi clinici sulle sindromi tumorali ereditarie con la spiegazione di ogni alternativa.
In sintesi
La malattia di von Hippel Lindau è una sindrome autosomica dominante da mutazione dell’oncosoppressore VHL sul cromosoma 3p, che porta all’accumulo di HIF e a tumori molto vascolarizzati. Le lesioni chiave sono emangioblastomi del sistema nervoso e della retina, carcinoma renale a cellule chiare, feocromocitoma, cisti e tumori neuroendocrini pancreatici e tumori del sacco endolinfatico. La diagnosi è genetica e clinica, la sorveglianza inizia nell’infanzia e la terapia privilegia la conservazione d’organo, con la regola dei tre centimetri per il rene e l’esclusione del feocromocitoma prima di ogni intervento. Gli inibitori di HIF-2 alfa rappresentano l’opzione farmacologica più recente.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.