Insulinoma: triade di Whipple, diagnosi e terapia
28 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’insulinoma è un tumore neuroendocrino del pancreas che origina dalle cellule beta e secerne insulina in modo autonomo, causando ipoglicemie ricorrenti, tipicamente a digiuno. È il più frequente tumore neuroendocrino pancreatico funzionante, nella grande maggioranza dei casi benigno, solitario e di piccole dimensioni. Per il Concorso SSM è un argomento classico: la triade di Whipple, l’interpretazione del test del digiuno prolungato e la distinzione dall’ipoglicemia factitia sono domande che ritornano con regolarità.
Che cos’è l’insulinoma
L’insulinoma è una neoplasia delle cellule beta delle isole di Langerhans che produce insulina senza rispondere ai normali meccanismi di controllo: quando la glicemia scende, la secrezione insulinica di una cellula beta sana si spegne, mentre quella del tumore continua. Ne risulta un’ipoglicemia endogena iperinsulinemica. I tumori sono generalmente piccoli, spesso sotto i 2 cm, distribuiti in modo abbastanza uniforme fra testa, corpo e coda del pancreas, e quasi sempre intrapancreatici; per questo la loro localizzazione può essere difficile.
La maggior parte degli insulinomi è benigna e unica; una minoranza è maligna, definita dalla presenza di metastasi linfonodali o epatiche, e una quota ridotta è multipla, soprattutto nel contesto di una sindrome genetica. L’età tipica di presentazione è quella adulta, con una lieve prevalenza femminile nelle casistiche; le forme associate a MEN1 compaiono più precocemente.
Eziopatogenesi e associazione con la MEN1
Nella maggior parte dei casi l’insulinoma è sporadico. Una parte dei pazienti presenta invece la MEN1, la neoplasia endocrina multipla di tipo 1, dovuta a mutazioni del gene oncosoppressore della menina: in questi casi i tumori tendono a essere multipli, a comparire in età più giovane e a recidivare. La MEN1 va sempre sospettata quando l’insulinoma si associa a ipercalcemia da iperparatiroidismo primitivo (la manifestazione più frequente della sindrome), a un adenoma ipofisario o a una storia familiare suggestiva. Molto più raramente gli insulinomi sono stati descritti in altre sindromi come la neurofibromatosi di tipo 1 o la sclerosi tuberosa.
Dal punto di vista fisiopatologico, l’insulina in eccesso sopprime la produzione epatica di glucosio (glicogenolisi e gluconeogenesi), aumenta la captazione periferica e inibisce la lipolisi e la chetogenesi. Questo spiega perché nell’ipoglicemia da insulinoma i corpi chetonici sono bassi e perché il glucagone, che mobilita il glicogeno epatico conservato, produce un aumento marcato della glicemia.
Clinica: la triade di Whipple
I sintomi derivano dall’ipoglicemia e si dividono in due gruppi. I sintomi adrenergici e colinergici (autonomici) sono sudorazione, tremori, palpitazioni, ansia, fame, parestesie. I sintomi neuroglicopenici, dovuti alla carenza di glucosio nel cervello, sono confusione, alterazioni del comportamento, difficoltà di concentrazione, visione offuscata, disartria, deficit focali, convulsioni e fino al coma. Nell’insulinoma le ipoglicemie ricorrenti inducono un adattamento dei centri di controregolazione (ipoglicemia non avvertita), per cui spesso dominano i sintomi neuroglicopenici: i pazienti vengono inviati allo psichiatra o al neurologo, trattati per epilessia o per disturbi psichiatrici, prima che si arrivi alla diagnosi. L’aumento di peso, legato all’effetto anabolico dell’insulina e ai pasti frequenti per prevenire i sintomi, è un indizio classico.
Gli episodi compaiono tipicamente a digiuno, al mattino o dopo aver saltato un pasto, e dopo l’attività fisica. La diagnosi di ipoglicemia clinicamente significativa richiede la triade di Whipple: sintomi compatibili con ipoglicemia, glicemia bassa documentata nel momento dei sintomi, risoluzione dei sintomi dopo la correzione della glicemia. La triade non è specifica dell’insulinoma: dimostra solo che l’ipoglicemia è reale e va studiata.
Diagnosi dell’insulinoma
La diagnosi è prima biochimica e solo dopo di localizzazione: cercare il tumore con l’imaging prima di aver dimostrato l’iperinsulinismo endogeno è un errore metodologico. Se il paziente non presenta un’ipoglicemia spontanea durante l’osservazione, il test di riferimento è il test del digiuno prolungato fino a 72 ore, condotto in ospedale: si misurano periodicamente la glicemia a digiuno e, quando la glicemia scende sotto valori intorno a 55 mg/dL con sintomi, si preleva un campione per insulina, peptide C, proinsulina, beta-idrossibutirrato e screening delle sulfoniluree, e si interrompe il test. Molti pazienti con insulinoma sviluppano l’ipoglicemia già nelle prime 24-48 ore.
Il profilo tipico è un’insulina inappropriatamente non soppressa nonostante la glicemia bassa, con peptide C e proinsulina elevati, beta-idrossibutirrato basso e screening per ipoglicemizzanti orali negativo. Alla fine del test la somministrazione di glucagone endovena provoca un aumento netto della glicemia, segno che le riserve di glicogeno sono state trattenute dall’insulina. Per un test prolungato meno lungo in regime ambulatoriale esistono protocolli più brevi, ma il concetto da ricordare per il concorso resta il digiuno fino a 72 ore.
La localizzazione si esegue con TC multistrato e risonanza magnetica del pancreas, che però possono non vedere lesioni molto piccole. L’ecoendoscopia è molto sensibile, soprattutto per lesioni della testa e del corpo, e consente l’agoaspirato. La PET-TC con analoghi del GLP-1 (exendina marcata) è particolarmente utile nell’insulinoma benigno, che esprime molto recettore GLP-1 e spesso poco recettore della somatostatina di tipo 2; la PET con analoghi della somatostatina è più utile nelle forme maligne. Nei casi ancora dubbi si ricorre al cateterismo arterioso selettivo con stimolazione al calcio e dosaggio dell’insulina nelle vene sovraepatiche. L’ecografia intraoperatoria completa la ricerca in sala.
Diagnosi differenziale delle ipoglicemie
Il confronto più importante è con l’ipoglicemia factitia. Se il paziente si somministra insulina esogena, l’insulina è molto alta ma il peptide C è basso o soppresso, perché le insuline commerciali non contengono peptide C e l’insulina esogena inibisce la secrezione endogena. Se invece assume sulfoniluree o glinidi, insulina e peptide C sono entrambi elevati come nell’insulinoma: solo il dosaggio del farmaco nel sangue o nelle urine permette la distinzione. Il personale sanitario e i familiari di pazienti diabetici sono le categorie classicamente coinvolte nelle domande.
Altre cause di ipoglicemia endogena iperinsulinemica sono la nesidioblastosi (ipertrofia diffusa delle cellule beta), più spesso post-prandiale e descritta anche dopo chirurgia bariatrica, e l’ipoglicemia autoimmune da anticorpi anti-insulina o anti-recettore. Le ipoglicemie con insulina soppressa includono insufficienza surrenalica, insufficienza epatica grave, sepsi, alcol, malnutrizione e i grandi tumori mesenchimali che producono IGF-2.
Terapia
La terapia di scelta è chirurgica e, nel caso tipico dell’insulinoma benigno solitario, è curativa. Le lesioni piccole e lontane dal dotto pancreatico principale si trattano con l’enucleazione, spesso per via laparoscopica; quelle vicine al dotto o più voluminose richiedono una pancreasectomia distale o una duodenocefalopancreasectomia a seconda della sede. Nella MEN1 la chirurgia è più complessa per la multifocalità e il rischio di recidiva.
La terapia medica serve a controllare le ipoglicemie in attesa dell’intervento, nei pazienti non operabili o nelle forme metastatiche: pasti piccoli e frequenti con carboidrati a lento assorbimento, diazossido (che inibisce la secrezione di insulina aprendo i canali del potassio ATP-dipendenti della cellula beta, con effetti collaterali come ritenzione idrica e irsutismo), analoghi della somatostatina, da usare con cautela perché possono peggiorare l’ipoglicemia sopprimendo anche il glucagone. Nelle forme maligne si utilizzano everolimus, che ha anche un effetto iperglicemizzante utile, sunitinib, chemioterapia, terapie loco-regionali per le metastasi epatiche e, nei tumori che esprimono recettori della somatostatina, la terapia radiorecettoriale.
Come cade l’insulinoma al concorso
La domanda tipica descrive una donna di mezza età con episodi di confusione e comportamenti strani al mattino o dopo aver saltato i pasti, che migliorano mangiando, e che ha preso peso. Si chiede quale esame eseguire (test del digiuno prolungato), quale profilo attendersi (insulina e peptide C elevati con glicemia bassa), come distinguerlo dall’uso di insulina esogena (peptide C basso) o di sulfoniluree (dosaggio del farmaco), quale sindrome genetica escludere (MEN1) e quale sia la terapia di elezione (enucleazione chirurgica). Per esercitarsi su questi profili di laboratorio sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
Errori tipici ai quiz
Primo errore: ritenere che la triade di Whipple sia diagnostica di insulinoma, mentre conferma solo l’ipoglicemia. Secondo: scegliere un test da carico orale di glucosio per studiare un’ipoglicemia a digiuno. Terzo: confondere il profilo dell’insulina esogena (peptide C basso) con quello delle sulfoniluree (peptide C alto). Quarto: pensare che l’insulinoma sia di solito maligno, grande o extrapancreatico, confondendolo con il gastrinoma che invece è spesso maligno e localizzato nel triangolo dei gastrinomi. Quinto: fare l’imaging prima della conferma biochimica. Sesto: proporre gli analoghi della somatostatina come prima scelta medica senza ricordarne il rischio di peggiorare l’ipoglicemia.
In sintesi
L’insulinoma è un tumore neuroendocrino del pancreas a cellule beta che secerne insulina in modo autonomo, per lo più benigno, solitario e piccolo, talvolta associato alla MEN1. Si manifesta con ipoglicemie a digiuno, spesso con sintomi neuroglicopenici e aumento di peso, e la triade di Whipple conferma che l’ipoglicemia è reale. La diagnosi biochimica si basa sul test del digiuno prolungato fino a 72 ore, con insulina, peptide C e proinsulina elevati durante l’ipoglicemia e screening per sulfoniluree negativo; poi si localizza il tumore con TC, RM, ecoendoscopia e PET con analoghi del GLP-1. La terapia è chirurgica, con diazossido e altri farmaci per le forme non operabili o metastatiche.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.