Eparina al concorso SSM: meccanismo, HIT e antidoto
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’eparina è l’anticoagulante parenterale di riferimento e uno degli argomenti di farmacologia che il Concorso Nazionale SSM propone con maggiore regolarità. Le domande riguardano il meccanismo mediato dall’antitrombina, le differenze fra eparina non frazionata ed eparine a basso peso molecolare, il monitoraggio con aPTT, l’antidoto, la trombocitopenia indotta da eparina e l’uso in gravidanza e nell’insufficienza renale. Questa scheda mette in ordine ciò che serve da manuale, senza dosaggi, e chiude con le forme tipiche di domanda.
Che cos’è l’eparina
L’eparina è un glicosaminoglicano solfatato naturale, prodotto dai mastociti e dai basofili, estratto per uso farmaceutico dalla mucosa intestinale suina o dal polmone bovino. È una miscela eterogenea di catene polisaccaridiche di lunghezza variabile, con un peso molecolare medio di alcune migliaia di dalton per la forma non frazionata; è la molecola con la più alta densità di cariche negative fra le sostanze biologiche, e questo ne condiziona il legame a proteine plasmatiche, endotelio e macrofagi. Non attraversa la placenta e non passa nel latte, il che la rende l’anticoagulante di scelta in gravidanza.
Dalla depolimerizzazione chimica o enzimatica dell’eparina non frazionata derivano le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, nadroparina, tinzaparina, bemiparina), con catene più corte e comportamento farmacologico più prevedibile, e il fondaparinux, pentasaccaride sintetico che riproduce la sequenza minima di legame all’antitrombina. Al concorso “eparina” richiama tutta questa famiglia, e le domande giocano proprio sulle differenze fra i tre gruppi.
Meccanismo d’azione
L’eparina non ha attività anticoagulante diretta: agisce da catalizzatore dell’antitrombina (antitrombina III), un inibitore fisiologico delle serin-proteasi della coagulazione. Una specifica sequenza pentasaccaridica, presente in circa un terzo delle catene, si lega all’antitrombina e ne induce un cambiamento conformazionale che accelera di molte centinaia di volte l’inattivazione della trombina (fattore IIa) e del fattore Xa, e in misura minore dei fattori IXa, XIa e XIIa.
Il punto discriminante fra le forme è la lunghezza della catena. Per inibire la trombina l’eparina deve formare un complesso ternario legando contemporaneamente antitrombina e trombina, il che richiede una catena di almeno diciotto unità saccaridiche; per inibire il fattore Xa basta il legame all’antitrombina tramite il pentasaccaride. Ne consegue che l’eparina non frazionata, con catene lunghe, inibisce trombina e Xa in rapporto circa uno a uno; le eparine a basso peso molecolare, con catene più corte, inibiscono prevalentemente il Xa, con un rapporto anti-Xa/anti-IIa variabile da due a quattro; il fondaparinux inibisce esclusivamente il Xa. L’eparina, inoltre, libera dall’endotelio l’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) e la lipoproteinlipasi, con effetto sui trigliceridi. Non ha azione trombolitica: previene l’estensione del trombo e lascia ai sistemi fisiologici il compito di dissolverlo.
Farmacocinetica e caratteristiche distintive
L’eparina non frazionata si somministra per via endovenosa o sottocutanea (non intramuscolare, per il rischio di ematomi). Si lega in modo aspecifico a proteine plasmatiche, endotelio, macrofagi, fattore piastrinico 4 e fattore di von Willebrand, il che spiega la biodisponibilità variabile, la risposta imprevedibile e la necessità del monitoraggio. L’eliminazione avviene con un meccanismo saturabile rapido (captazione cellulare) e uno renale più lento, per cui l’emivita è breve e cresce con la dose. Il vantaggio è la reversibilità: interrompendo l’infusione l’effetto svanisce in poche ore, ed esiste un antidoto completo. Per questo è preferita nel paziente instabile, nel candidato a intervento o procedura, nell’insufficienza renale grave e nel paziente in circolazione extracorporea o dialisi.
Le eparine a basso peso molecolare hanno legame proteico minore, biodisponibilità sottocutanea quasi completa, emivita più lunga e risposta prevedibile in base al peso: si somministrano una o due volte al giorno senza monitoraggio di routine. L’eliminazione è renale, e nell’insufficienza renale avanzata si accumulano: qui serve una riduzione della dose o il passaggio all’eparina non frazionata. Il fondaparinux ha emivita ancora più lunga, eliminazione interamente renale, non si lega al fattore piastrinico 4 e per questo non causa praticamente trombocitopenia immuno-mediata; non ha antidoto. Tutte le eparine sono anticoagulanti ad azione immediata, a differenza del warfarin, e non passano la placenta.
Indicazioni
Le eparine sono il trattamento iniziale della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare, in attesa che l’anticoagulante orale raggiunga l’efficacia o come terapia a lungo termine nel paziente oncologico e nella gestante; nell’embolia polmonare instabile si preferisce l’eparina non frazionata, che si sospende rapidamente in vista di una trombolisi. Nella profilassi del tromboembolismo venoso del paziente chirurgico, ortopedico e medico allettato, le eparine a basso peso molecolare sono lo standard. Nella sindrome coronarica acuta, con o senza sopraslivellamento del tratto ST, l’eparina non frazionata o l’enoxaparina accompagnano l’antiaggregazione e la rivascolarizzazione; il fondaparinux è un’opzione nel paziente non avviato ad angioplastica immediata, dove aumenta il rischio di trombosi del catetere.
Altre indicazioni: fibrillazione atriale in fase acuta o come ponte nelle procedure, trombosi delle protesi valvolari, coagulazione intravascolare disseminata a impronta trombotica, circuiti extracorporei (dialisi, bypass cardiopolmonare, ECMO), mantenimento della pervietà dei cateteri, prevenzione della trombosi in gravidanza nelle donne con trombofilia o pregresso evento, trattamento delle trombosi venose superficiali estese. Il warfarin e gli anticoagulanti orali diretti sono presentati nella scheda su antiaggreganti e anticoagulanti, utile per il confronto.
Controindicazioni ed effetti avversi
Le controindicazioni sono l’emorragia maggiore in atto, la pregressa trombocitopenia indotta da eparina (per tutte le eparine, non per il fondaparinux), la diatesi emorragica grave e la piastrinopenia severa, l’endocardite batterica acuta, l’ulcera peptica attiva, l’ictus emorragico recente e la chirurgia recente del sistema nervoso centrale o dell’occhio, l’ipertensione grave non controllata. L’anestesia spinale o peridurale nel paziente in eparina a basso peso molecolare espone a ematoma spinale, e richiede intervalli precisi fra somministrazione e puntura.
L’effetto avverso più frequente è il sanguinamento, la cui probabilità cresce con l’età, l’insufficienza renale, l’associazione con antiaggreganti o FANS e le lesioni predisponenti. La trombocitopenia indotta da eparina (HIT) è invece la complicanza da concorso. La forma di tipo 1, precoce, lieve, non immune e da aggregazione diretta, si risolve spontaneamente. La forma di tipo 2 è immuno-mediata: anticorpi IgG contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4 attivano le piastrine, che vengono consumate e generano trombina; il quadro compare tipicamente fra il quinto e il decimo giorno (prima se c’è stata esposizione recente), con calo delle piastrine superiore alla metà del valore basale e, paradossalmente, trombosi venose e arteriose, non emorragie. È più frequente con l’eparina non frazionata che con le eparine a basso peso molecolare, e assai rara con il fondaparinux. La condotta è sospendere ogni eparina, non trasfondere piastrine, non iniziare il warfarin fino alla ripresa della conta (rischio di gangrena venosa) e anticoagulare con un inibitore diretto della trombina (argatroban, bivalirudina) o con fondaparinux; la diagnosi si fonda sul punteggio clinico delle 4T e sulla ricerca degli anticorpi. La scheda sulla trombocitopenia immune aiuta la diagnosi differenziale.
Con l’uso prolungato si osservano osteoporosi (più con l’eparina non frazionata), iperkaliemia da soppressione dell’aldosterone, aumento delle transaminasi, alopecia, reazioni cutanee al sito d’iniezione e, raramente, necrosi cutanea nell’ambito della HIT.
Interazioni e monitoraggio
Le interazioni sono soprattutto farmacodinamiche: antiaggreganti, FANS, anticoagulanti orali, trombolitici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina aumentano il rischio emorragico; i nitrati endovenosi possono ridurre l’efficacia dell’eparina non frazionata; ACE-inibitori, sartani e risparmiatori di potassio sommano il rischio di iperkaliemia. L’antidoto è il solfato di protamina, proteina basica che forma un complesso inattivo con l’eparina: neutralizza completamente l’eparina non frazionata, solo parzialmente le eparine a basso peso molecolare (l’attività anti-Xa residua) e per nulla il fondaparinux. La protamina va infusa lentamente per il rischio di ipotensione, bradicardia e reazioni anafilattiche, più frequenti nei pazienti diabetici trattati con insulina protaminata, negli allergici al pesce e nei vasectomizzati; in eccesso ha di per sé un effetto anticoagulante.
Il monitoraggio dell’eparina non frazionata a dosi terapeutiche si esegue con l’aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivata), da mantenere in un intervallo di allungamento definito dal laboratorio, oppure con l’attività anti-Xa nei pazienti con aPTT basale alterato (lupus anticoagulant, deficit di fattori) o resistenza all’eparina, dovuta per esempio a deficit di antitrombina, aumento del fattore VIII o del fibrinogeno. Il tempo di coagulazione attivato (ACT) si usa in sala di emodinamica e in cardiochirurgia. Le eparine a basso peso molecolare non richiedono monitoraggio, ma l’attività anti-Xa è utile nell’insufficienza renale, nell’obesità grave, in gravidanza e nel neonato. In tutti i casi si controllano l’emocromo con conta piastrinica prima dell’inizio e periodicamente nei primi giorni, la funzione renale e, nell’uso prolungato, il potassio. Il tempo di protrombina e l’INR non misurano l’effetto dell’eparina, un punto ripreso nella scheda su coagulazione, PT e INR.
Come cade l’eparina al concorso
Le domande sull’eparina si concentrano su alcune forme prevedibili.
- Il meccanismo. Attraverso quale proteina agisce (antitrombina), quali fattori inibisce, perché le eparine a basso peso molecolare hanno effetto prevalente anti-Xa (lunghezza della catena e complesso ternario con la trombina).
- Il monitoraggio. Quale test controlla l’eparina non frazionata (aPTT), quale non serve (INR), quando misurare l’anti-Xa con le eparine a basso peso molecolare (insufficienza renale, obesità, gravidanza).
- La HIT. Paziente al settimo giorno di eparina con piastrine dimezzate e nuova trombosi: diagnosi, meccanismo (anticorpi anti eparina-PF4), condotta (sospendere, argatroban o fondaparinux, niente warfarin subito, niente piastrine).
- L’antidoto. Protamina per l’eparina non frazionata, neutralizzazione parziale delle eparine a basso peso molecolare, nessuna per il fondaparinux.
- La scelta nel caso clinico. Anticoagulante in gravidanza (eparina, non warfarin), nell’insufficienza renale grave (non frazionata), nel paziente instabile candidato a trombolisi o chirurgia (non frazionata, per la reversibilità), in profilassi post-chirurgica (basso peso molecolare).
Per allenarsi sul formato della prova, le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ripropongono questi casi con la spiegazione di ciascun distrattore.
In sintesi
L’eparina potenzia l’antitrombina e inattiva trombina e fattore Xa; le eparine a basso peso molecolare, con catene più corte, agiscono soprattutto sul Xa, il fondaparinux solo sul Xa. La non frazionata ha risposta variabile, si monitora con l’aPTT, si elimina rapidamente e si neutralizza con la protamina: è la scelta nel paziente instabile e nell’insufficienza renale grave. Le eparine a basso peso molecolare hanno farmacocinetica prevedibile, non richiedono monitoraggio di routine, si accumulano nel rene e sono lo standard in profilassi e nel trattamento iniziale del tromboembolismo venoso. Nessuna eparina attraversa la placenta. Gli effetti avversi da ricordare sono sanguinamento, trombocitopenia indotta da eparina con trombosi paradossa, osteoporosi e iperkaliemia. Con questi punti fermi, l’eparina diventa uno degli argomenti più sicuri del concorso SSM.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.