Emoglobinuria parossistica notturna: guida SSM
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’emoglobinuria parossistica notturna (in sigla EPN o PNH) è una malattia clonale acquisita della cellula staminale emopoietica, causata da una mutazione somatica del gene PIG-A. Le cellule del clone mutato non riescono ad ancorare alla membrana le proteine legate al glicosilfosfatidilinositolo (GPI), fra cui i due regolatori del complemento CD55 e CD59. Ne derivano un’emolisi intravascolare mediata dal complemento, una spiccata tendenza alle trombosi in sedi insolite e un legame stretto con l’insufficienza midollare. È l’unica anemia emolitica acquisita dovuta a un difetto intrinseco del globulo rosso, ed è per questo un argomento prediletto dai quiz del Concorso SSM.
Che cos’è l’emoglobinuria parossistica notturna
Il nome descrive l’osservazione storica: alcuni pazienti notavano urine scure al mattino, dopo la notte, per l’eliminazione di emoglobina liberata dall’emolisi. In realtà l’emolisi è continua e il carattere notturno e parossistico è inconstante: molti pazienti non hanno mai emoglobinuria evidente. Oggi la malattia si definisce in base al laboratorio, cioè alla presenza di un clone di cellule prive di proteine GPI-ancorate documentato con la citometria a flusso.
Si descrivono tre scenari clinici principali: la forma classica, emolitica, con midollo cellulato; la forma associata a insufficienza midollare, in cui un clone PNH convive con un’anemia aplastica o una mielodisplasia; la forma subclinica, in cui si trova solo un piccolo clone senza emolisi evidente. La distinzione è utile perché la terapia cambia: nella forma classica si colpisce il complemento, nella forma aplastica si tratta l’aplasia.
Patogenesi: PIG-A, GPI e complemento
Il gene PIG-A si trova sul cromosoma X e codifica un enzima necessario per le prime tappe della sintesi dell’ancora GPI. Poiché è sul cromosoma X, una sola mutazione basta a inattivarlo anche nelle donne, dato che uno dei due X è comunque inattivato. La mutazione avviene in una cellula staminale e si trasmette a tutta la progenie: globuli rossi, granulociti, monociti, piastrine e in parte linfociti.
Il CD59, detto anche MIRL, impedisce l’assemblaggio del complesso di attacco alla membrana (C5b-9); il CD55, o DAF, accelera il decadimento delle convertasi C3 e C5. Senza queste difese il globulo rosso viene lisato dalla normale attività di base del complemento per via alternativa, che aumenta durante infezioni, interventi chirurgici, gravidanza e stress. L’espansione del clone si spiega con una pressione immunitaria contro le staminali normali, la stessa che causa l’anemia aplastica: le cellule prive di GPI sfuggono in parte all’attacco e prendono il sopravvento.
L’emolisi intravascolare libera emoglobina che lega l’ossido nitrico: la deplezione di NO spiega spasmo della muscolatura liscia, disfagia, dolore addominale, disfunzione erettile e contribuisce, insieme all’attivazione piastrinica e alle microvescicole procoagulanti, al rischio trombotico.
Clinica: emolisi, trombosi e citopenie
Il paziente tipico è un giovane adulto con anemia, astenia e urine scure, a volte con ittero lieve. L’emolisi intravascolare cronica porta alla perdita urinaria di ferro sotto forma di emosiderina, con possibile carenza marziale sovrapposta, e può danneggiare il rene. Le manifestazioni da deplezione di NO, come crisi di dolore addominale, disfagia ed esofagospasmo, letargia e disfunzione erettile, sono tipiche e spesso sottovalutate.
La trombosi è la complicanza più temibile e la principale causa di morte nelle serie storiche. Colpisce soprattutto sedi venose atipiche: vene sovraepatiche con sindrome di Budd-Chiari, vena porta e vene mesenteriche, seni venosi cerebrali, vene dermiche. Possono verificarsi anche trombosi venose profonde degli arti ed embolia polmonare, e più raramente eventi arteriosi. Qualsiasi trombosi addominale o cerebrale in un giovane con segni di emolisi o citopenia deve far pensare all’emoglobinuria parossistica notturna. Nei pazienti con componente aplastica prevalgono invece infezioni ed emorragie legate a neutropenia e piastrinopenia.
Esami di laboratorio e diagnosi
Gli esami mostrano i segni di emolisi intravascolare: LDH molto elevata, bilirubina indiretta aumentata, aptoglobina indosabile, emoglobinuria ed emosiderinuria. I reticolociti sono aumentati se il midollo funziona, inappropriatamente bassi se coesiste un’aplasia. Il test di Coombs diretto è negativo, e questo è il dato che separa l’emoglobinuria parossistica notturna dalle anemie emolitiche autoimmuni; lo striscio non mostra sferociti né schistociti in numero significativo. Per la cornice generale è utile rivedere la pagina sull’anemia emolitica.
L’esame diagnostico è la citometria a flusso sul sangue periferico, che documenta l’assenza di CD55 e CD59 sui globuli rossi e di proteine GPI-ancorate (per esempio CD24, CD14) sui granulociti e monociti, spesso con il reagente FLAER, una aerolisina fluorescente che si lega direttamente all’ancora GPI. La misura sui granulociti è più affidabile per stimare il clone, perché i globuli rossi mutati vengono distrutti e le trasfusioni li diluiscono. Il vecchio test di Ham (lisi in siero acidificato) e il test al saccarosio sono storici: vanno conosciuti per i quiz, ma non si usano più. Completano l’inquadramento l’emocromo completo, la biopsia midollare per valutare un’insufficienza associata, lo studio del ferro e della funzione renale e l’imaging dei distretti venosi in caso di sospetta trombosi.
Diagnosi differenziale
La prima diagnosi da escludere è l’anemia emolitica autoimmune, che però ha Coombs positivo e sferociti. Le microangiopatie trombotiche, come la porpora trombotica trombocitopenica, associano emolisi, piastrinopenia e danno d’organo, ma lo striscio mostra schistociti abbondanti. La coagulazione intravascolare disseminata ha alterazioni coagulative marcate. Nel giovane con trombosi atipica il differenziale comprende inoltre le neoplasie mieloproliferative, soprattutto con mutazione JAK2 nelle trombosi splancniche, la sindrome antifosfolipidi e le trombofilie ereditarie.
Nel paziente pancitopenico il problema opposto è distinguere l’emoglobinuria parossistica notturna con componente aplastica dall’anemia aplastica pura: la citometria per il clone va sempre eseguita, perché la presenza di un clone ampio con emolisi cambia la gestione.
Terapia: eculizumab e oltre
Il cardine della terapia della forma emolitica è l’inibizione del complemento terminale. L’eculizumab è un anticorpo monoclonale che lega C5 e ne impedisce la scissione, bloccando la formazione del complesso di attacco: riduce drasticamente l’emolisi intravascolare, il fabbisogno trasfusionale e il rischio di trombosi, e ha cambiato la storia naturale della malattia. Il ravulizumab è un anti-C5 a lunga durata d’azione, con somministrazioni più distanziate. Sono stati introdotti anche inibitori prossimali del complemento, che agiscono su C3 o sui fattori della via alternativa, utili soprattutto quando sotto anti-C5 persiste un’emolisi extravascolare dovuta all’opsonizzazione dei globuli rossi da parte di C3.
Il punto di sicurezza che ogni quiz vuole sentire è la vaccinazione antimeningococcica: il blocco di C5 impedisce la difesa contro Neisseria meningitidis, per cui i pazienti devono essere vaccinati prima dell’inizio del farmaco o coperti con profilassi antibiotica; il tema è ripreso anche nella pagina sulla meningite. La terapia di supporto comprende supplementazione di acido folico e, se serve, di ferro, trasfusioni e anticoagulazione a lungo termine dopo una trombosi. Il trapianto allogenico di cellule staminali resta l’unica opzione curativa, riservata a pazienti selezionati con grave insufficienza midollare o complicanze refrattarie, dato il suo rischio.
Come cade l’emoglobinuria parossistica notturna al concorso
Al Concorso SSM l’emoglobinuria parossistica notturna compare di solito con uno scenario riconoscibile: giovane con anemia emolitica Coombs negativa, LDH alta, emosiderinuria, piastrinopenia lieve e trombosi delle vene sovraepatiche o dei seni cerebrali. La domanda chiede l’esame diagnostico: citometria a flusso per CD55 e CD59, o con FLAER. Altre varianti chiedono il gene mutato (PIG-A), il meccanismo (difetto di ancora GPI e mancata regolazione del complemento), il farmaco (eculizumab) e la vaccinazione obbligatoria prima di iniziarlo. Per verificare come questi elementi vengono combinati nei distrattori è utile consultare la prova SSM 2025 in PDF.
Errori tipici ai quiz
Molti candidati sbagliano perché si fidano del nome: l’emoglobinuria non è necessariamente notturna né sempre visibile, e l’assenza di urine scure non esclude la diagnosi. Un secondo errore è considerarla una malattia ereditaria: la mutazione di PIG-A è somatica e acquisita. Un terzo è scegliere il test di Ham come esame di prima scelta, mentre oggi la risposta corretta è la citometria. Un quarto errore riguarda l’emolisi: è intravascolare, quindi aptoglobina bassa ed emosiderinuria, e il Coombs è negativo. Infine molti dimenticano il legame con l’anemia aplastica e il rischio infettivo da meningococco sotto eculizumab. Per allenarsi con spiegazioni dettagliate su ciascun distrattore si possono svolgere le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
L’emoglobinuria parossistica notturna è una malattia clonale acquisita da mutazione somatica di PIG-A, con perdita delle proteine GPI-ancorate CD55 e CD59 e conseguente emolisi intravascolare complemento-mediata. Si presenta con anemia Coombs negativa, LDH elevata, emosiderinuria, sintomi da deplezione di ossido nitrico, trombosi in sedi atipiche e frequente associazione con l’insufficienza midollare. La diagnosi si fa con la citometria a flusso. La terapia si basa sugli inibitori del complemento come eculizumab e ravulizumab, preceduti dalla vaccinazione antimeningococcica, sul supporto e sull’anticoagulazione; il trapianto è l’unica cura definitiva in casi selezionati.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.