Atrofia muscolare spinale: genetica, clinica e terapie
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
L’atrofia muscolare spinale (SMA, dall’inglese spinal muscular atrophy) è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale e, in misura variabile, dei nuclei motori del tronco encefalico. Ne derivano ipotonia, debolezza e atrofia muscolare prevalentemente prossimali, con sensibilità e intelligenza integre. Per lo studente che prepara il Concorso Nazionale SSM è un argomento ad alto rendimento: unisce genetica, neurologia, pediatria e una delle storie terapeutiche più rilevanti degli ultimi anni, quella delle terapie che agiscono sul gene SMN.
Che cos’è l’atrofia muscolare spinale
È la più importante malattia del secondo motoneurone in età pediatrica e, fra le malattie genetiche rare, una delle cause più note di mortalità infantile prima dell’avvento delle nuove terapie. Il termine indica un gruppo di forme che condividono lo stesso difetto molecolare ma differiscono per età d’esordio e gravità. La classificazione clinica tradizionale si basa sulla massima funzione motoria raggiunta: il bambino che non riesce mai a stare seduto, quello che si siede ma non cammina, quello che cammina.
Tenere a mente questo criterio è più utile che memorizzare le età precise: il tipo 1 (malattia di Werdnig-Hoffmann) esordisce nei primi mesi di vita e i bambini non acquisiscono la posizione seduta autonoma; il tipo 2 esordisce più tardi nel primo anno e i bambini si siedono ma non camminano; il tipo 3 (malattia di Kugelberg-Welander) compare dopo i primi passi e i pazienti raggiungono la deambulazione autonoma, che possono perdere nel tempo; il tipo 4 è la forma dell’adulto, lieve. Si descrive anche un tipo 0, a esordio prenatale, gravissimo.
Genetica ed eziopatogenesi
Nella grande maggioranza dei casi la malattia è dovuta alla delezione omozigote dell’esone 7 del gene SMN1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5 (regione 5q13). SMN1 codifica la proteina SMN (survival motor neuron), indispensabile per l’assemblaggio delle ribonucleoproteine coinvolte nello splicing e particolarmente critica per la sopravvivenza del motoneurone.
Il punto chiave, molto amato dalle domande, è il gene paralogo SMN2. È quasi identico a SMN1 ma differisce per una singola base nell’esone 7 che altera lo splicing: la maggior parte del trascritto di SMN2 perde l’esone 7 e produce una proteina tronca e instabile, mentre solo una piccola quota di trascritto è completa e funzionante. Il numero di copie di SMN2 varia da persona a persona e funziona da modificatore di gravità: più copie significano più proteina residua e quindi, in genere, un fenotipo più lieve. Questo spiega perché la stessa delezione di SMN1 possa dare quadri molto diversi.
La trasmissione è autosomica recessiva: entrambi i genitori sono di solito portatori sani, con il rischio di ricorrenza tipico di questa modalità per ogni gravidanza. La frequenza dei portatori nella popolazione generale non è trascurabile, motivo per cui la malattia è al centro dei programmi di screening.
Quadro clinico
Il denominatore comune è una sindrome del secondo motoneurone: ipotonia, debolezza simmetrica a prevalenza prossimale e più marcata agli arti inferiori, riflessi osteotendinei ridotti o assenti, atrofia muscolare e fascicolazioni. Un segno classico è il tremore fine delle dita e le fascicolazioni della lingua, molto evocative nel lattante.
Nel tipo 1 il quadro è quello del lattante ipotonico, il cosiddetto floppy infant: bambino che giace “a rana”, con scarso controllo del capo, pianto debole, difficoltà di suzione e deglutizione. I muscoli intercostali sono deboli mentre il diaframma è relativamente risparmiato: ne derivano un torace a campana e un respiro paradosso addominale. Contrasta con questa debolezza lo sguardo vivace e attento: la mimica facciale è relativamente conservata e lo sviluppo cognitivo è normale, un dettaglio clinico da non dimenticare. Le complicanze respiratorie, l’aspirazione e le infezioni polmonari sono la principale causa di morte nella storia naturale.
Nelle forme intermedie e lievi prevalgono il ritardo delle tappe motorie, la scoliosi progressiva, le retrazioni articolari, la debolezza dei cingoli. Nel tipo 3 il bambino può alzarsi da terra con la manovra di Gowers, un segno che si associa più spesso alla distrofia ma che indica semplicemente debolezza dei muscoli prossimali. La sensibilità è sempre conservata.
Diagnosi
Il sospetto clinico deve portare direttamente al test genetico, che rappresenta il gold standard: la ricerca della delezione omozigote di SMN1 con metodiche quantitative e, contestualmente, la determinazione del numero di copie di SMN2, che orienta prognosi e scelte terapeutiche. Nei rari casi con una sola copia deleta si cerca una mutazione puntiforme sull’altro allele.
Gli esami tradizionali hanno oggi un ruolo di supporto. La creatinchinasi è normale o solo lievemente aumentata, al contrario di quanto accade nelle distrofie muscolari. L’elettromiografia mostra un pattern neurogeno con potenziali di fibrillazione, fascicolazioni e potenziali di unità motoria di ampiezza aumentata, mentre le velocità di conduzione sensitive sono normali. La biopsia muscolare, che mostra atrofia a gruppi di fibre, non è più necessaria se il test genetico è diagnostico.
Poiché le terapie funzionano meglio se avviate prima che i motoneuroni siano persi, molte regioni hanno introdotto l’atrofia muscolare spinale nello screening neonatale esteso, con l’obiettivo di identificare i neonati affetti in fase presintomatica.
Terapia
La terapia dell’atrofia muscolare spinale è cambiata radicalmente. Oggi esistono tre strategie che modificano la malattia. Il nusinersen è un oligonucleotide antisenso che modifica lo splicing di SMN2 favorendo l’inclusione dell’esone 7; si somministra per via intratecale, quindi con rachicentesi ripetute nel tempo. Il risdiplam agisce anch’esso sullo splicing di SMN2 ma è una piccola molecola orale, con distribuzione sistemica. L’onasemnogene abeparvovec è una terapia genica che veicola una copia funzionante di SMN1 tramite un vettore virale adeno-associato, con un’unica infusione endovenosa; richiede il monitoraggio della funzione epatica e una copertura steroidea.
Accanto a queste terapie restano fondamentali gli standard di cura multidisciplinari: supporto respiratorio con fisioterapia, assistenza alla tosse e ventilazione non invasiva quando serve; supporto nutrizionale e, se necessario, gastrostomia; trattamento ortopedico della scoliosi e delle retrazioni; riabilitazione motoria. La gestione è un lavoro di squadra fra neurologo, neuropsichiatra infantile, pneumologo, ortopedico e fisiatra, tipico dei centri di riferimento e di scuole come la specializzazione in neuropsichiatria infantile.
Diagnosi differenziale
Davanti a un lattante ipotonico il differenziale è ampio. Il primo bivio è distinguere l’ipotonia centrale, con riflessi conservati o vivaci e compromissione cognitiva (encefalopatie, sindrome di Prader-Willi, anomalie cromosomiche), da quella periferica, con debolezza marcata e areflessia. Fra le forme periferiche vanno considerate le miopatie congenite, la distrofia miotonica congenita, la glicogenosi di tipo II (malattia di Pompe) con cardiomegalia, le sindromi miasteniche congenite e il botulismo infantile, che esordisce acutamente con stipsi, ptosi e midriasi.
Nel bambino più grande l’atrofia muscolare spinale di tipo 3 entra in diagnosi differenziale con la distrofia muscolare di Duchenne: entrambe danno debolezza prossimale e manovra di Gowers, ma la Duchenne ha creatinchinasi molto elevate, pseudoipertrofia dei polpacci, coinvolgimento cardiaco e trasmissione legata all’X, mentre la SMA ha fascicolazioni, tremore fine, EMG neurogena e CK quasi normali.
Errori tipici
Il più comune è confondere i livelli della lesione: la SMA colpisce il secondo motoneurone, non il muscolo e non il primo motoneurone, per cui non ci sono spasticità né Babinski. Un secondo errore è pensare che il bambino con tipo 1 abbia un ritardo cognitivo: al contrario, la vivacità dello sguardo è un indizio diagnostico. Terzo errore: invertire i ruoli dei due geni, attribuendo a SMN2 la delezione causale e a SMN1 il ruolo di modificatore. Infine, attenzione alle vie di somministrazione dei farmaci, che sono un classico oggetto di domanda: intratecale per il nusinersen, orale per il risdiplam, endovenosa in dose unica per la terapia genica.
Come cade l’atrofia muscolare spinale al concorso
Nel Concorso SSM l’atrofia muscolare spinale compare sia in domande dirette di genetica sia in casi clinici pediatrici. Lo scenario classico è un lattante di pochi mesi con ipotonia, areflessia, fascicolazioni linguali, respiro paradosso e sguardo vigile: si chiede la diagnosi, il gene coinvolto o l’esame di conferma. In altre domande viene chiesto quale fattore influenzi la gravità clinica, e la risposta è il numero di copie di SMN2, oppure quale sia il meccanismo d’azione del nusinersen.
Un buon metodo è costruire uno schema che metta a confronto SMA, Duchenne e miastenia per livello di lesione, CK, EMG e riflessi, e poi verificarlo su quesiti reali. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia sono pensate proprio per questo tipo di allenamento, con la spiegazione di ogni distrattore.
In sintesi
L’atrofia muscolare spinale è una malattia autosomica recessiva del secondo motoneurone, dovuta quasi sempre alla delezione omozigote di SMN1, con gravità modulata dal numero di copie di SMN2. Si manifesta con ipotonia, debolezza prossimale, areflessia e fascicolazioni, con sensibilità e cognitività integre. La diagnosi è genetica; EMG e CK hanno ruolo di supporto. Nusinersen, risdiplam e terapia genica hanno trasformato la prognosi, soprattutto se iniziati precocemente grazie allo screening neonatale.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.