Agammaglobulinemia di Bruton: BTK, clinica e terapia
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
L’agammaglobulinemia di Bruton, detta anche agammaglobulinemia legata all’X, è un’immunodeficienza primitiva umorale causata da mutazioni del gene BTK. Il blocco della maturazione dei linfociti B nel midollo osseo porta all’assenza quasi completa di linfociti B circolanti e di tutte le classi di immunoglobuline. È stata la prima immunodeficienza primitiva descritta in modo sistematico e rimane un classico dei quiz del Concorso SSM, perché permette di verificare in una sola domanda conoscenze di genetica, di immunologia dello sviluppo e di pediatria clinica.
Che cos’è l’agammaglobulinemia di Bruton
Si tratta di un difetto intrinseco della linea B. Nel midollo i precursori B attraversano diversi stadi: pro-B, pre-B, B immaturo, B maturo. Il passaggio dallo stadio pro-B allo stadio pre-B e la successiva espansione dipendono dal segnale del recettore pre-B, che a sua volta richiede la tirosin-chinasi di Bruton. Senza BTK funzionante le cellule restano bloccate allo stadio pre-B e non raggiungono la periferia. Il risultato è un paziente con linfociti B circolanti assenti o ridottissimi, plasmacellule assenti nei tessuti e livelli molto bassi di IgG, IgA e IgM.
Il compartimento T è normale, e questo è un punto essenziale: il bambino controlla bene la maggior parte delle infezioni virali comuni e i funghi, e soffre soprattutto di infezioni batteriche da germi extracellulari. È proprio questa selettività a orientare la diagnosi in una vignetta.
Genetica: il gene BTK e la trasmissione legata all’X
Il gene BTK si trova sul braccio lungo del cromosoma X. La trasmissione è recessiva legata all’X: si ammalano i maschi emizigoti, mentre le femmine portatrici sono di norma asintomatiche. Nelle portatrici l’inattivazione del cromosoma X nei linfociti B non è casuale ma estremamente sbilanciata, perché solo le cellule che esprimono l’X con BTK normale riescono a maturare; questo fenomeno è stato usato in passato per identificare le portatrici. Una parte dei casi nasce da mutazioni de novo, quindi l’assenza di familiarità non esclude la diagnosi.
Esistono forme di agammaglobulinemia con lo stesso fenotipo ma trasmissione autosomica recessiva, dovute a mutazioni di geni del recettore pre-B o della sua via di segnale, come la catena pesante mu, lambda5, Igα, Igβ e BLNK. Sono più rare e colpiscono entrambi i sessi; una bambina con quadro sovrapponibile deve far pensare a queste forme e non alla Bruton.
Perché le infezioni compaiono dopo i sei mesi
Il neonato maschio affetto è protetto nei primi mesi dalle IgG materne trasferite attraverso la placenta, soprattutto nell’ultimo trimestre di gravidanza. Le IgG materne hanno un’emivita di alcune settimane e si esauriscono progressivamente: tra i quattro e i dodici mesi il bambino rimane senza anticorpi e iniziano le infezioni ricorrenti. Il riferimento classico ai quiz è “infezioni batteriche ricorrenti in un maschio dopo i sei mesi di vita”. Questo concetto distingue la Bruton dalle immunodeficienze combinate, che si manifestano già nei primi mesi perché il difetto T non è compensato dagli anticorpi materni.
Quadro clinico
Le infezioni tipiche sono quelle da batteri capsulati, soprattutto Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae: otiti medie ricorrenti, sinusiti, polmoniti, ma anche infezioni invasive come sepsi e meningite. Sono frequenti anche infezioni da Staphylococcus aureus e Pseudomonas. Le infezioni respiratorie ripetute portano nel tempo a bronchiectasie, che rappresentano una causa importante di morbilità a lungo termine.
Nell’intestino la Giardia lamblia può dare diarrea cronica e malassorbimento. Fra i virus, la debolezza specifica riguarda gli enterovirus: echovirus e coxsackie possono causare una meningoencefalite cronica grave, e nel passato era temuta la poliomielite paralitica da virus vaccinale dopo somministrazione del vaccino orale vivo. I micoplasmi e gli ureaplasmi possono dare artriti settiche. All’esame obiettivo un segno molto suggestivo è l’ipoplasia dei tessuti linfoidi: tonsille piccole o assenti, linfonodi scarsamente palpabili nonostante le infezioni ripetute, perché mancano i centri germinativi formati dai linfociti B.
Diagnosi dell’agammaglobulinemia di Bruton
Il percorso diagnostico parte dal dosaggio delle immunoglobuline sieriche, che mostra livelli molto bassi di tutte le classi; nei primi mesi di vita l’interpretazione delle IgG deve tenere conto della quota materna, mentre IgA e IgM, che non attraversano la placenta, sono indicative fin da subito. La citofluorimetria periferica è l’esame decisivo: i linfociti B CD19 o CD20 sono assenti o inferiori a una frazione minima dei linfociti totali, mentre i linfociti T CD3, CD4 e CD8 sono normali. L’emocromo può mostrare una neutropenia, a volte presente all’esordio durante infezioni gravi.
La conferma si ottiene con lo studio dell’espressione della proteina BTK nei monociti e con l’analisi molecolare del gene BTK. La diagnosi genetica permette anche la consulenza familiare, l’identificazione delle portatrici e la diagnosi prenatale. Le risposte vaccinali sono assenti, ma non servono a porre la diagnosi quando B e immunoglobuline sono già così ridotti.
Diagnosi differenziale
L’ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia ha linfociti B normali e tende a risolversi spontaneamente. L’uso di immunosoppressori o la perdita di proteine possono ridurre le IgG ma non eliminano i linfociti B. L’immunodeficienza comune variabile esordisce più tardi, colpisce entrambi i sessi e ha linfociti B presenti. Le sindromi da iper IgM mostrano IgM normali o alte, con difetto dello switch, e nella forma legata all’X da difetto di CD40 ligando compaiono anche infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis. Le immunodeficienze combinate gravi esordiscono nei primi mesi con infezioni virali, fungine e opportunistiche e con linfopenia T. Il deficit selettivo di IgA ha IgG normali e decorso spesso benigno.
Terapia e prognosi
La terapia è la sostituzione con immunoglobuline umane per tutta la vita, per via endovenosa o sottocutanea, con l’obiettivo di mantenere livelli di IgG che prevengano le infezioni. Iniziata precocemente, prima che si formino bronchiectasie, la terapia permette una vita sostanzialmente normale e ha cambiato radicalmente la prognosi. Le infezioni intercorrenti vanno trattate rapidamente con antibiotici; nei pazienti con danno polmonare si associano fisioterapia respiratoria e, quando serve, profilassi antibiotica.
I vaccini vivi attenuati sono controindicati, in particolare il vaccino antipolio orale, che oggi in Italia non si usa più, e vanno valutati con attenzione anche gli altri vaccini vivi; i vaccini inattivati non sono pericolosi ma hanno scarsa utilità perché non generano anticorpi. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche non è la terapia standard, perché la terapia sostitutiva funziona bene, e la terapia genica è oggetto di ricerca.
Come cade l’agammaglobulinemia di Bruton al concorso
La vignetta tipica descrive un bambino maschio di otto-dodici mesi con otiti e polmoniti ricorrenti, tonsille non visibili, linfonodi piccoli e immunoglobuline bassissime. Le domande possono chiedere il gene mutato, il tipo di trasmissione, lo stadio del blocco maturativo, l’esame decisivo o la terapia. Talvolta l’informazione chiave è nascosta nel momento di esordio: infezioni dopo i sei mesi, non alla nascita.
Gli errori più comuni sono i seguenti. Indicare l’assenza di linfociti T: nella Bruton i T sono normali. Confondere la Bruton con la CVID: la prima è legata all’X, con B assenti ed esordio nell’infanzia, la seconda colpisce entrambi i sessi, ha B presenti ed esordisce più tardi. Dimenticare la vulnerabilità agli enterovirus e la controindicazione al vaccino polio orale. Indicare il trapianto di midollo come trattamento standard. Pensare che una bambina non possa avere un’agammaglobulinemia: può averla, ma da forme autosomiche recessive. Ripassare le immunodeficienze primarie in parallelo, ad esempio con le prove degli anni precedenti, aiuta a fissare questi contrasti; le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia mettono a confronto direttamente i quadri di laboratorio delle diverse forme.
In sintesi
L’agammaglobulinemia di Bruton nasce da mutazioni del gene BTK sul cromosoma X, che bloccano la maturazione dei linfociti B allo stadio pre-B. Colpisce i maschi, si manifesta dopo i sei mesi quando le IgG materne si esauriscono e dà infezioni ricorrenti da batteri capsulati, giardiasi e infezioni gravi da enterovirus, con tessuto linfoide ipoplasico. La diagnosi si fonda su immunoglobuline bassissime e linfociti B circolanti assenti con linfociti T normali, confermati dall’analisi di BTK. La terapia è la sostituzione con immunoglobuline a vita, evitando i vaccini vivi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.