Malattia di Krabbe: clinica, diagnosi e Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La malattia di Krabbe, nota anche come leucodistrofia a cellule globoidi, è una sfingolipidosi lisosomiale che colpisce la mielina del sistema nervoso centrale e periferico e che, nella forma infantile classica, porta a una regressione neurologica rapida nei primi mesi di vita. Al Concorso SSM è un tema frequente nelle domande sulle malattie lisosomiali, perché ha un enzima, un substrato tossico e un reperto istologico che si prestano bene ai quesiti mnemonici e ai casi clinici pediatrici. Ecco definizione, genetica, clinica, diagnosi, gestione, sorveglianza e le trappole più comuni.
Che cos’è la malattia di Krabbe
È una malattia autosomica recessiva dovuta al deficit di galattocerebrosidasi, detta anche galattosilceramidasi, un enzima lisosomiale che degrada il galattocerebroside, componente fondamentale della mielina, e la psicosina, cioè la galattosilsfingosina. Il danno non dipende tanto dall’accumulo di galattocerebroside, che viene in parte degradato da altre vie, quanto dall’accumulo di psicosina, una molecola citotossica che uccide selettivamente gli oligodendrociti e le cellule di Schwann. Ne deriva una perdita precoce e massiva delle cellule che producono la mielina, con demielinizzazione centrale e neuropatia periferica.
Il reperto istologico che dà il nome alla malattia sono le cellule globoidi: macrofagi multinucleati, carichi di galattocerebroside non degradato, che si raggruppano attorno ai vasi nella sostanza bianca e risultano positivi alla colorazione PAS. Accanto alle cellule globoidi si osservano perdita di oligodendrociti, gliosi astrocitaria intensa e scomparsa della mielina.
Genetica e meccanismo
Il gene GALC si trova sul braccio lungo del cromosoma 14. Sono note molte varianti; alcune, come una grande delezione descritta in popolazioni europee, si associano alla forma infantile grave, mentre altre consentono un’attività residua e si associano alle forme tardive. Come nella leucodistrofia metacromatica, esistono varianti comuni che riducono l’attività misurata in laboratorio senza causare malattia, i cosiddetti alleli di pseudodeficit, e questo complica l’interpretazione dei test enzimatici. Una forma molto rara è dovuta al deficit della saposina A, la proteina attivatrice necessaria alla funzione dell’enzima, con attività della galattocerebrosidasi misurata normale.
Il ruolo della psicosina spiega diversi aspetti clinici: la malattia è rapidamente distruttiva perché il tossico agisce precocemente, prima che la mielinizzazione sia completa, e per questo la forma infantile si manifesta già nei primi mesi. La trasmissione recessiva comporta per due genitori portatori un rischio del venticinque per cento a ogni gravidanza.
Quadro clinico della malattia di Krabbe
La forma infantile precoce è la più frequente e la più tipica. Dopo un breve periodo di apparente normalità, entro i primi sei mesi di vita il lattante diventa estremamente irritabile, piange in modo inconsolabile, reagisce in modo esagerato a rumori, luce e contatto, presenta difficoltà di alimentazione con vomito e scarsa crescita, episodi di febbre senza causa apparente e rigidità degli arti. Questa prima fase evolve in una seconda con ipertono marcato, opistotono, crisi epilettiche, mioclonie e regressione delle acquisizioni. Nella fase finale il bambino è in decerebrazione, cieco per atrofia ottica e spesso sordo, e la sopravvivenza è generalmente limitata alla prima infanzia.
Un aspetto caratteristico, e oggetto di domande, è la coesistenza di segni centrali e periferici: l’ipertono e la spasticità convivono con riflessi osteotendinei ridotti o assenti, perché la neuropatia periferica demielinizzante può mascherare l’iperreflessia attesa. Inizialmente il bambino può apparire ipertonico ma con riflessi vivaci; con il progredire della neuropatia i riflessi si riducono. All’opposto, nelle fasi avanzate può comparire una marcata ipotonia generalizzata. La circonferenza cranica è normale o ridotta, mai aumentata, elemento utile per la diagnosi differenziale.
Le forme a esordio tardivo comprendono la forma infantile tardiva, che esordisce dopo i sei mesi e nei primi anni di vita, la forma giovanile e quella dell’adulto. In queste ultime predominano paraparesi spastica progressiva, disturbi della marcia, neuropatia periferica, deficit visivi e, talvolta, declino cognitivo. Il decorso è più lento e alcuni adulti mantengono a lungo un’autonomia parziale.
Diagnosi: enzima, psicosina, geni e risonanza
Il primo esame è la misura dell’attività della galattocerebrosidasi nei leucociti o su goccia di sangue essiccato, che nella forma infantile è molto ridotta o assente. Poiché l’attività bassa non distingue con certezza la malattia dallo pseudodeficit né predice l’età di esordio, si dosano la psicosina su goccia di sangue, marcatore fondamentale il cui aumento marcato indica una malattia attiva e un elevato rischio di forma precoce, e si esegue l’analisi genetica di GALC. Questa combinazione è alla base dei programmi di screening neonatale adottati in alcune realtà, in cui il test enzimatico è seguito dalla psicosina e dalla genetica.
La risonanza magnetica dell’encefalo mostra iperintensità simmetriche in T2 della sostanza bianca periventricolare, più marcate nelle regioni parieto-occipitali, con interessamento dei nuclei dentati e della sostanza bianca cerebellare, dei tratti corticospinali e talvolta dei talami. Un reperto suggestivo è l’ingrandimento dei nervi ottici e, a livello spinale, il potenziamento delle radici della cauda equina. Nelle fasi precoci la TC può mostrare iperdensità simmetriche dei talami, dei nuclei della base e della corona radiata, un segno ricordato spesso nei quesiti di neuroradiologia pediatrica.
L’esame del liquor rivela un aumento marcato delle proteine senza aumento delle cellule, mentre l’elettromiografia con lo studio della conduzione nervosa documenta una neuropatia demielinizzante. Completano la valutazione i potenziali evocati visivi e uditivi. La diagnosi prenatale è possibile con analisi enzimatica e genetica su villi coriali o amniociti nelle famiglie con varianti note.
Gestione e terapia
L’unica terapia in grado di modificare la storia naturale della forma infantile è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, in particolare da sangue cordonale, eseguito prima della comparsa dei sintomi, idealmente nelle prime settimane di vita. Nei bambini trapiantati in fase presintomatica la sopravvivenza e lo sviluppo cognitivo migliorano in modo significativo, anche se molti sviluppano nel tempo disturbi motori e della neuropatia periferica. Nei lattanti con forma infantile già sintomatica il trapianto non porta beneficio sostanziale. Nelle forme tardive con sintomi lievi il trapianto può essere considerato caso per caso. Sono in studio la terapia genica, la riduzione del substrato e l’associazione di approcci diversi.
La gestione di supporto ha un ruolo centrale nei casi non trattabili: controllo dell’irritabilità e del dolore, terapia antiepilettica, gestione della spasticità, nutrizione con sondino o gastrostomia, prevenzione delle infezioni respiratorie, cure palliative pediatriche e supporto psicologico ai genitori. La consulenza genetica è parte integrante della presa in carico.
Sorveglianza dopo una diagnosi
Quando lo screening neonatale o il test a cascata in una famiglia identifica un neonato a rischio, la priorità è stratificare il rischio con psicosina e genotipo e, nei casi ad alto rischio di forma infantile, avviare rapidamente l’iter per il trapianto, perché ogni settimana conta. I neonati con rischio intermedio o di forme tardive vengono seguiti con controlli neurologici e dello sviluppo ravvicinati, risonanza, studi neurofisiologici e misure ripetute della psicosina, per intercettare i primi segni di malattia. Dopo un trapianto il follow-up prosegue a lungo, con attenzione allo sviluppo motorio, alla funzione dei nervi periferici e alla crescita.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
Nel lattante con irritabilità e regressione la diagnosi differenziale comprende le infezioni del sistema nervoso, l’encefalopatia ipossico-ischemica, la malattia di Tay-Sachs, che ha iperacusia con startle ma soprattutto la macchia rosso ciliegia e una macrocefalia tardiva, le gangliosidosi GM1 con dismorfismi e organomegalia, la malattia di Canavan e la malattia di Alexander, entrambe con macrocefalia, e la leucodistrofia metacromatica, più tardiva. Le crisi precoci, che possono ricordare gli spasmi infantili, e i disturbi di alimentazione possono indirizzare inizialmente verso cause gastrointestinali o epilettiche isolate. La malattia di Gaucher di tipo 2 entra nel confronto per l’interessamento neurologico precoce, ma ha epatosplenomegalia, che manca nella malattia di Krabbe.
Gli errori più comuni sono: indicare i sulfatidi come substrato accumulato, che invece appartengono alla leucodistrofia metacromatica; attribuire il danno al galattocerebroside anziché alla psicosina; ignorare lo pseudodeficit e fare diagnosi sulla sola attività enzimatica; proporre il trapianto in un lattante già sintomatico come terapia efficace; aspettarsi iperreflessia costante, dimenticando la neuropatia periferica; descrivere una macrocefalia, che non è tipica; collocare la trasmissione sull’X.
Come cade la malattia di Krabbe al concorso
Al concorso la malattia di Krabbe viene proposta in genere con un caso clinico: lattante di pochi mesi con irritabilità estrema, ipersensibilità agli stimoli, difficoltà di alimentazione, ipertono e riflessi ridotti, con proteine liquorali aumentate. Le domande chiedono l’enzima carente, il metabolita tossico, la cellula istologica caratteristica o il trattamento che modifica la prognosi nei casi presintomatici. Molto frequenti sono anche le tabelle di confronto fra sfingolipidosi, in cui bisogna associare correttamente enzima e substrato: galattocerebrosidasi e psicosina per questa malattia, arilsulfatasi A e sulfatidi per la metacromatica, esosaminidasi A e GM2 per la Tay-Sachs, glucocerebrosidasi per la Gaucher, sfingomielinasi per la Niemann-Pick.
Questo tipo di associazione si consolida con la pratica su domande vere: le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia includono quesiti sulle malattie lisosomiali con la spiegazione di ogni alternativa, utile per non confondere enzimi e substrati il giorno della prova.
In sintesi
La malattia di Krabbe è una leucodistrofia lisosomiale autosomica recessiva da deficit di galattocerebrosidasi, gene GALC, con accumulo di psicosina tossica per oligodendrociti e cellule di Schwann e cellule globoidi PAS positive nella sostanza bianca. La forma infantile esordisce nei primi mesi con irritabilità, iperreattività, difficoltà alimentari, ipertono e neuropatia periferica, evolvendo rapidamente verso la decerebrazione; le forme tardive danno paraparesi spastica più lenta. La diagnosi combina attività enzimatica, psicosina e genetica, con proteine liquorali elevate, neuropatia demielinizzante e lesioni simmetriche alla risonanza. Il trapianto di cellule staminali è efficace solo se eseguito prima dei sintomi, motivo per cui lo screening neonatale e la diagnosi tempestiva fanno la differenza.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.