Trombofilia: forme ereditarie, acquisite e test
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
Con il termine trombofilia si indica una predisposizione, ereditaria o acquisita, a sviluppare trombosi, soprattutto venose. Non è una malattia in sé ma uno stato di rischio che, sommandosi ad altri fattori come immobilizzazione, chirurgia, gravidanza o terapia estrogenica, può far pendere la bilancia emostatica verso la formazione di un trombo. Per il Concorso SSM è un tema importante perché mette alla prova la conoscenza della cascata coagulativa, la capacità di distinguere le forme ereditarie da quelle acquisite e, soprattutto, il buon senso clinico su quando e come richiedere i test.
Che cos’è la trombofilia
La trombofilia è l’insieme delle condizioni che aumentano la tendenza alla trombosi per un’alterazione dei meccanismi della coagulazione o degli anticoagulanti naturali. Il riferimento concettuale resta la triade di Virchow: stasi del flusso, danno endoteliale e ipercoagulabilità. La trombofilia agisce sul terzo elemento, e proprio per questo raramente basta da sola a causare un evento: nella maggior parte dei casi è necessario un fattore scatenante che si aggiunge a un terreno predisposto.
Il sospetto nasce di fronte a una trombosi venosa profonda o a un’embolia polmonare in un paziente giovane, in assenza di fattori provocanti evidenti, oppure in presenza di una storia familiare importante, di trombosi recidivanti o di trombosi in sedi insolite, come le vene cerebrali o il distretto splancnico. Le forme ereditarie interessano quasi esclusivamente il versante venoso; le trombosi arteriose, invece, orientano piuttosto verso cause acquisite come la sindrome antifosfolipidi o le neoplasie mieloproliferative.
Trombofilia ereditaria: le forme da conoscere
Le trombofilie ereditarie si dividono in due gruppi. Il primo comprende le mutazioni con guadagno di funzione dei fattori procoagulanti, più frequenti ma associate a un rischio relativamente contenuto. Il secondo comprende i deficit degli anticoagulanti naturali, più rari ma con un rischio trombotico mediamente più alto.
Fattore V Leiden
È la trombofilia ereditaria più comune nelle popolazioni di origine europea. Si tratta di una mutazione puntiforme del gene del fattore V (sostituzione di arginina con glutammina in posizione 506) che rende il fattore V attivato resistente all’inattivazione da parte della proteina C attivata. Il risultato è una generazione di trombina prolungata. Il test di screening funzionale è la resistenza alla proteina C attivata, confermato poi con l’analisi genetica. Gli eterozigoti hanno un rischio moderatamente aumentato, gli omozigoti un rischio decisamente più elevato.
Mutazione della protrombina G20210A
È una variante della regione non tradotta del gene della protrombina che determina livelli plasmatici di protrombina più elevati. È la seconda trombofilia ereditaria per frequenza, si ricerca solo con test genetico e conferisce un rischio lieve-moderato. La combinazione con il fattore V Leiden, o lo stato omozigote, aumenta il rischio in modo significativo.
Deficit di antitrombina
L’antitrombina è il principale inibitore della trombina e del fattore X attivato, e la sua azione viene potenziata dall’eparina. Il deficit, a trasmissione autosomica dominante, è raro ma è tra le forme più trombogene. Un dettaglio classico è la possibile resistenza all’eparina: poiché l’eparina agisce tramite l’antitrombina, nei pazienti con deficit marcato l’effetto anticoagulante può essere insufficiente.
Deficit di proteina C e di proteina S
La proteina C, vitamina K dipendente, una volta attivata dal complesso trombina-trombomodulina inattiva i fattori V e VIII attivati; la proteina S ne è il cofattore. Il deficit di entrambe predispone a trombosi venose. Il deficit di proteina C è legato a due quadri tipici da quiz: la porpora fulminante neonatale nelle forme omozigoti e la necrosi cutanea da warfarin, che compare nei primi giorni di terapia perché la proteina C ha un’emivita breve e cala prima dei fattori procoagulanti, generando uno stato transitorio di ipercoagulabilità.
Fra le condizioni ereditarie o miste si ricorda anche l’iperomocisteinemia, che può essere genetica o acquisita per carenza di folati, vitamina B12 o B6, insufficienza renale e farmaci; il suo peso come fattore di rischio indipendente è oggi considerato modesto, e la semplice ricerca dei polimorfismi della MTHFR non è raccomandata.
Trombofilia acquisita
La forma acquisita più importante è la sindrome antifosfolipidi, una condizione autoimmune caratterizzata da trombosi venose o arteriose e da complicanze ostetriche, come aborti ricorrenti e morte fetale, in presenza persistente di anticorpi antifosfolipidi: lupus anticoagulant, anticardiolipina e anti-beta2-glicoproteina I. Il paradosso da ricordare è che il lupus anticoagulant prolunga in vitro l’aPTT pur essendo protrombotico in vivo. La positività va confermata a distanza di almeno dodici settimane.
Altre cause acquisite di ipercoagulabilità sono le neoplasie solide, in particolare pancreas, polmone, stomaco e ovaio, le neoplasie mieloproliferative come la policitemia vera e la trombocitemia essenziale, spesso associate alla mutazione JAK2, l’emoglobinuria parossistica notturna, la sindrome nefrosica con perdita urinaria di antitrombina, la gravidanza e il puerperio, la terapia estrogenica, la trombocitopenia indotta da eparina, le malattie infiammatorie croniche intestinali, l’obesità e l’immobilizzazione prolungata. In senso stretto alcuni di questi sono fattori di rischio transitori più che trombofilie, ma nei quiz vengono spesso raggruppati.
Quando testare la trombofilia
È il punto più delicato e quello su cui si commettono più errori. Lo screening indiscriminato non è raccomandato: nella popolazione generale, e anche in molti pazienti con un primo episodio di trombosi provocata da un fattore transitorio importante, come chirurgia maggiore o trauma, il risultato del test non modifica la gestione. Anzi, un risultato positivo può generare ansia e trattamenti non necessari, mentre un risultato negativo può dare una falsa sicurezza.
Il test può essere considerato, in modo selettivo, nei pazienti giovani con trombosi non provocata, nelle trombosi in sedi insolite, nelle trombosi recidivanti, nei pazienti con forte storia familiare di tromboembolismo in età giovanile e nelle donne con complicanze ostetriche ricorrenti, dove la ricerca degli anticorpi antifosfolipidi ha un peso particolare. Un’altra situazione discussa è la donna con familiare di primo grado portatore di una trombofilia ad alto rischio che debba iniziare una contraccezione estroprogestinica o affrontare una gravidanza.
Anche il momento del test conta. Durante la fase acuta di una trombosi i livelli di antitrombina e delle proteine C e S possono essere ridotti per consumo; durante la terapia con antagonisti della vitamina K proteina C e S risultano falsamente basse; l’eparina interferisce con il dosaggio dell’antitrombina e con il lupus anticoagulant; gravidanza ed estrogeni riducono la proteina S. I test genetici, fattore V Leiden e protrombina G20210A, non risentono invece né della fase acuta né della terapia. Per ripassare i fondamenti di PT e aPTT è utile la scheda su coagulazione, PT e INR.
Clinica e gestione terapeutica
La manifestazione tipica della trombofilia è il tromboembolismo venoso: trombosi venosa profonda degli arti inferiori ed embolia polmonare. Meno frequenti, ma molto suggestive, sono le trombosi delle vene cerebrali, delle vene mesenteriche o portali e delle vene epatiche. In ambito ostetrico si possono osservare aborti ricorrenti, preeclampsia e insufficienza placentare, soprattutto nella sindrome antifosfolipidi.
La terapia dell’evento acuto non cambia in funzione della trombofilia: si utilizzano eparine a basso peso molecolare, fondaparinux o anticoagulanti orali diretti, secondo le indicazioni abituali. Ciò che la trombofilia può influenzare è la durata della terapia, che nei pazienti con trombosi non provocata o con difetti ad alto rischio può essere prolungata a tempo indeterminato dopo una valutazione del rischio emorragico. Per il quadro generale dei farmaci è utile la scheda su antiaggreganti e anticoagulanti.
Due eccezioni meritano attenzione. Nella sindrome antifosfolipidi, specie nelle forme ad alto rischio con tripla positività, il farmaco di scelta resta l’antagonista della vitamina K, perché gli anticoagulanti orali diretti si sono dimostrati meno sicuri. Nel deficit di antitrombina può essere necessario un monitoraggio attento della risposta all’eparina ed eventualmente l’impiego di concentrati di antitrombina in situazioni ad alto rischio. Nei portatori asintomatici si punta sulla profilassi nelle situazioni a rischio: chirurgia, immobilizzazione, gravidanza e puerperio, con eparina a basso peso molecolare secondo il rischio individuale, e si sconsiglia di norma la contraccezione estroprogestinica nelle forme a rischio elevato.
Come cade la trombofilia al concorso
Al Concorso SSM la trombofilia compare in diverse forme: la domanda sul meccanismo del fattore V Leiden, il caso della necrosi cutanea dopo l’inizio del warfarin, la resistenza all’eparina nel deficit di antitrombina, l’aPTT prolungato con trombosi nella sindrome antifosfolipidi, e il quesito sul momento corretto per eseguire i test.
Gli errori tipici sono ricorrenti. Il primo è pensare che ogni trombosi richieda uno screening trombofilico: non è così, e le risposte che propongono test estesi a tutti sono di solito sbagliate. Il secondo è dosare proteina C, S e antitrombina durante la fase acuta o in corso di warfarin e interpretare i valori bassi come deficit congenito. Il terzo è credere che la presenza di una trombofilia cambi il farmaco dell’evento acuto: cambia semmai la durata. Il quarto è usare gli anticoagulanti orali diretti nella sindrome antifosfolipidi ad alto rischio. Il quinto è confondere il fattore V Leiden, che si manifesta come resistenza alla proteina C attivata, con un deficit di proteina C.
Chi vuole verificare la propria preparazione può esercitarsi con le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, dove i quesiti sulla coagulazione sono spiegati distrattore per distrattore.
In sintesi
La trombofilia è una predisposizione alla trombosi, prevalentemente venosa, che raramente agisce da sola. Le forme ereditarie principali sono il fattore V Leiden e la mutazione della protrombina, più comuni e a rischio moderato, e i deficit di antitrombina, proteina C e proteina S, più rari e più trombogeni. Fra le forme acquisite domina la sindrome antifosfolipidi, affiancata da neoplasie, sindromi mieloproliferative, emoglobinuria parossistica notturna, sindrome nefrosica ed estrogeni. I test vanno richiesti in modo selettivo e al momento giusto; la terapia dell’evento acuto è quella standard, mentre la trombofilia influenza soprattutto la durata dell’anticoagulazione e la profilassi nelle situazioni a rischio.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.