Istiocitosi a cellule di Langerhans: guida SSM
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
Con il termine istiocitosi si indica un gruppo di malattie caratterizzate dall’accumulo nei tessuti di cellule del sistema monocito-macrofagico o delle cellule dendritiche. La forma più importante, e quella che domina i quiz del Concorso SSM, è l’istiocitosi a cellule di Langerhans, riconoscibile per un insieme di dettagli molto amati dagli autori delle domande: granuli di Birbeck, positività per CD1a e CD207, lesioni ossee litiche a stampo, diabete insipido. In questa guida vediamo definizione, patogenesi, forme cliniche, diagnosi, terapia ed errori tipici.
Che cos’è l’istiocitosi
Gli istiociti sono cellule di derivazione midollare che comprendono i macrofagi tissutali e le cellule dendritiche. Le istiocitosi sono disordini in cui queste cellule, o cellule con fenotipo simile, si accumulano e infiltrano organi diversi. La classificazione attuale le raggruppa in diverse famiglie: il gruppo L, che comprende l’istiocitosi a cellule di Langerhans e la malattia di Erdheim-Chester; il gruppo C, con le forme cutanee e mucocutanee; il gruppo R, con la malattia di Rosai-Dorfman; il gruppo M, delle istiocitosi maligne; e il gruppo H, che comprende la linfoistiocitosi emofagocitica.
Per lo studente la distinzione da tenere a mente è fra l’istiocitosi a cellule di Langerhans, una neoplasia mieloide clonale con un’ampia variabilità clinica, e la linfoistiocitosi emofagocitica, una sindrome da iperattivazione immunitaria con febbre, citopenie, splenomegalia e iperferritinemia, completamente diversa per meccanismo e gestione. Nel resto dell’articolo ci concentriamo sulla prima, che è quella che i quiz chiamano semplicemente istiocitosi.
Patogenesi dell’istiocitosi a cellule di Langerhans
Per molto tempo si è discusso se l’istiocitosi a cellule di Langerhans fosse una malattia infiammatoria o neoplastica. Oggi è considerata una neoplasia mieloide infiammatoria: le cellule patologiche derivano da precursori mieloidi e non dalle cellule di Langerhans cutanee mature, ma ne condividono il fenotipo. Il dato decisivo è stato l’identificazione, in una larga parte dei casi, della mutazione BRAF V600E, e in molti dei casi restanti di altre alterazioni della stessa via di segnale MAPK, come le mutazioni di MAP2K1. L’attivazione costitutiva della via MAPK spiega la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule patologiche e apre la strada a terapie mirate.
Le lesioni sono costituite da cellule di Langerhans patologiche frammiste a un ricco infiltrato infiammatorio di eosinofili, linfociti, macrofagi e cellule giganti multinucleate. La presenza abbondante di eosinofili spiega il vecchio nome di granuloma eosinofilo per le lesioni ossee isolate. Il livello di maturazione del precursore in cui compare la mutazione sembra correlare con l’estensione della malattia: mutazioni in progenitori più precoci si associano alle forme multisistemiche e al coinvolgimento degli organi a rischio.
Una forma a parte è l’istiocitosi a cellule di Langerhans polmonare dell’adulto, strettamente legata al fumo di sigaretta, che spesso migliora con la sua sospensione.
Forme cliniche dell’istiocitosi
L’istiocitosi a cellule di Langerhans colpisce soprattutto i bambini, con un picco nei primi anni di vita, ma può comparire a qualunque età. La clinica è estremamente variabile e si classifica in base al numero di organi coinvolti: forma unisistemica, a sua volta unifocale o multifocale, e forma multisistemica, che si divide ulteriormente a seconda che siano coinvolti o meno gli organi a rischio, cioè midollo emopoietico, fegato e milza. Il coinvolgimento di questi organi è il principale fattore prognostico sfavorevole.
I vecchi eponimi descrivono bene lo spettro, e ai quiz compaiono ancora. Il granuloma eosinofilo corrisponde a una lesione ossea singola o a poche lesioni, tipica del bambino più grande e dell’adulto giovane, con prognosi eccellente. La malattia di Hand-Schüller-Christian è una forma multifocale cronica caratterizzata dalla classica triade di lesioni ossee craniche, esoftalmo e diabete insipido. La malattia di Letterer-Siwe è la forma multisistemica acuta del lattante, con eruzione cutanea, epatosplenomegalia, linfoadenopatie, citopenie e febbre, a prognosi più grave.
Lesioni ossee e altri organi
L’osso è la sede più frequentemente coinvolta. Le lesioni sono tipicamente litiche, a margini netti, senza orletto sclerotico, spesso descritte come lesioni a stampo. Il cranio è la sede classica, con lesioni che interessano il tavolato interno ed esterno in modo diseguale, dando il caratteristico aspetto a doppio contorno o a foro smussato; altre sedi comuni sono le vertebre, dove il collasso del corpo vertebrale produce la vertebra plana, le coste, il bacino, la mandibola con aspetto di denti fluttuanti e le ossa lunghe. Clinicamente si manifestano con dolore, tumefazione o fratture patologiche. Il confronto con gli altri tumori ossei del bambino è d’obbligo.
La cute è coinvolta soprattutto nel lattante, con un’eruzione papulosa, squamosa o crostosa del cuoio capelluto, delle pieghe e del tronco, talvolta con elementi purpurici, che può essere scambiata per una dermatite seborroica resistente alle terapie. Il coinvolgimento dell’orecchio può dare otorrea cronica, quello delle orbite esoftalmo.
L’infiltrazione dell’asse ipotalamo-ipofisario è un altro elemento chiave: il diabete insipido centrale, con poliuria e polidipsia, è l’endocrinopatia più tipica e può precedere, accompagnare o seguire le altre manifestazioni; possono associarsi deficit di ormone della crescita e altri deficit ipofisari. Esiste inoltre una forma neurodegenerativa tardiva, con atassia e disturbi cognitivi. Nelle forme multisistemiche si osservano epatomegalia con colestasi, che nei casi avanzati può evolvere in colangite sclerosante, splenomegalia e citopenie da coinvolgimento midollare. Il polmone è coinvolto soprattutto nell’adulto fumatore, con noduli e cisti a prevalenza dei lobi superiori e possibile pneumotorace.
Diagnosi: CD1a, CD207 e granuli di Birbeck
La diagnosi è istologica e richiede la biopsia di una lesione accessibile, tipicamente ossea o cutanea. All’esame istologico si osservano cellule di medie dimensioni con nucleo reniforme o a chicco di caffè, con una incisura longitudinale, in un contesto infiammatorio ricco di eosinofili. L’immunoistochimica è decisiva: le cellule patologiche esprimono CD1a e CD207, cioè la langerina, oltre alla proteina S100. La positività per CD1a e CD207 è oggi il criterio diagnostico standard.
I granuli di Birbeck sono organelli citoplasmatici a forma di racchetta da tennis, visibili al microscopio elettronico. La langerina è proprio la proteina coinvolta nella loro formazione, ed è per questo che la positività per CD207 ha sostituito, nella pratica, la necessità della microscopia elettronica. Ai quiz, però, i granuli di Birbeck restano il reperto più citato.
Dopo la diagnosi si esegue la stadiazione per definire l’estensione della malattia: emocromo, funzionalità epatica, osmolarità di sangue e urine per il diabete insipido, radiografie dello scheletro o PET-TC, TC del torace nei pazienti con sintomi respiratori o fumatori, risonanza dell’encefalo in caso di sospetto coinvolgimento ipofisario o di lesioni craniche a rischio. La ricerca della mutazione BRAF V600E sulle lesioni è utile per la prognosi e per l’eventuale terapia mirata.
Terapia e prognosi
La terapia dipende dall’estensione. Le lesioni ossee singole possono regredire spontaneamente o essere trattate con curettage durante la biopsia, con infiltrazione locale di corticosteroidi o, in sedi particolari, con radioterapia a basse dosi, oggi usata con cautela soprattutto nei bambini. Le lesioni cutanee isolate possono richiedere solo terapie topiche. L’adulto con malattia polmonare deve innanzitutto smettere di fumare.
Le forme multifocali, multisistemiche o quelle con lesioni in sedi a rischio, come le ossa craniche vicine all’ipofisi o le vertebre con rischio di compressione, richiedono una terapia sistemica. Lo schema classico nel bambino associa vinblastina e prednisone; nelle forme recidivanti o refrattarie si ricorre a citarabina, cladribina e ad altri agenti. Gli inibitori di BRAF e di MEK hanno mostrato un’efficacia notevole nelle forme con mutazione della via MAPK, anche se le recidive dopo la sospensione sono frequenti.
La prognosi è eccellente per le forme unisistemiche, mentre le forme multisistemiche con coinvolgimento degli organi a rischio hanno un decorso più impegnativo. Anche dopo la guarigione possono restare esiti permanenti, come il diabete insipido, i deficit ipofisari, le sequele ortopediche e i disturbi neurologici tardivi, che richiedono un follow-up prolungato.
Diagnosi differenziale
Una lesione ossea litica nel bambino apre un’ampia diagnosi differenziale: osteomielite, sarcoma di Ewing, neuroblastoma metastatico, leucemia e linfoma, cisti ossea semplice o aneurismatica. L’eruzione cutanea del lattante va distinta dalla dermatite seborroica e dalla dermatite atopica. Il diabete insipido centrale del bambino impone di escludere i tumori della regione sellare e soprasellare, come il craniofaringioma e i germinomi. Infine, un bambino con febbre, citopenie e splenomegalia richiede di distinguere la forma multisistemica dalla linfoistiocitosi emofagocitica e dalle leucemie.
Come cade l’istiocitosi al concorso
Al Concorso SSM l’istiocitosi viene proposta come caso clinico di un bambino con lesione cranica litica a margini netti, poliuria e polidipsia, a volte esoftalmo, e la domanda chiede il marcatore immunoistochimico o il reperto ultrastrutturale tipico. In altri casi si parte dal lattante con eruzione desquamativa del cuoio capelluto, epatosplenomegalia e citopenie, oppure dall’adulto fumatore con cisti polmonari e pneumotorace.
Gli errori tipici sono i seguenti. Confondere l’istiocitosi a cellule di Langerhans con la linfoistiocitosi emofagocitica, che condivide solo il nome. Indicare CD68 o CD163 come marcatore diagnostico invece di CD1a e CD207. Attribuire il diabete insipido a una causa nefrogenica, mentre è centrale da infiltrazione ipofisaria. Scambiare le lesioni litiche a stampo per lesioni sclerotiche. Dimenticare il legame fra la forma polmonare dell’adulto e il fumo. Infine, ricordare che la mutazione da citare è BRAF V600E, la stessa della leucemia a cellule capellute e di molti melanomi.
Chi vuole mettersi alla prova con casi pediatrici ed ematologici di questo tipo trova nella Piattaforma Accademia simulazioni commentate con la spiegazione di ogni distrattore.
In sintesi
L’istiocitosi a cellule di Langerhans è una neoplasia mieloide infiammatoria, spesso sostenuta da mutazioni della via MAPK come BRAF V600E, che colpisce soprattutto i bambini. Le manifestazioni tipiche sono le lesioni ossee litiche a stampo, in particolare craniche e vertebrali, l’eruzione cutanea del lattante, il diabete insipido centrale, l’esoftalmo e, nelle forme multisistemiche, il coinvolgimento di fegato, milza e midollo. La diagnosi è istologica con positività per CD1a e CD207, mentre i granuli di Birbeck ne sono il marchio ultrastrutturale. La terapia va dal trattamento locale delle lesioni singole alla chemioterapia con vinblastina e prednisone e agli inibitori di BRAF e MEK nelle forme estese.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.