Sclerosi tuberosa: genetica, clinica e quiz SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sclerosi tuberosa è una delle sindromi neurocutanee che il concorso SSM propone con maggiore frequenza, perché riunisce in un unico quadro genetica, neurologia pediatrica, dermatologia, nefrologia e cardiologia. È anche una malattia in cui la conoscenza del meccanismo molecolare, l’iperattivazione della via mTOR, ha portato a una terapia mirata: un esempio raro di traduzione diretta dalla biologia alla clinica, che gli esaminatori amano verificare. In questa scheda la percorriamo secondo l’ordine che serve per rispondere bene alle domande.
Che cos’è la sclerosi tuberosa
La sclerosi tuberosa, o complesso della sclerosi tuberosa (TSC, da tuberous sclerosis complex) o malattia di Bourneville, è una malattia genetica autosomica dominante caratterizzata dalla formazione di amartomi in numerosi organi: encefalo, cute, rene, cuore, polmone, retina. Gli amartomi sono lesioni benigne costituite da tessuto disorganizzato ma appropriato alla sede, che crescono in modo lento e non metastatizzano, ma possono compromettere la funzione dell’organo per effetto massa o per sanguinamento. La prevalenza è stimata intorno a un caso ogni 6.000 nati, senza differenze fra i sessi o le etnie. Il nome deriva dai tuberi corticali, aree di corteccia cerebrale indurita e malformata descritte già nell’Ottocento.
La triade storica di Vogt, formata da epilessia, disabilità intellettiva e angiofibromi facciali (un tempo chiamati impropriamente adenomi sebacei), è presente in una minoranza dei pazienti e non deve essere considerata necessaria per la diagnosi: la maggior parte delle persone affette ha un quadro più sfumato, e l’intelligenza può essere del tutto normale.
Genetica e fisiopatologia
La malattia è causata da mutazioni inattivanti di uno di due geni oncosoppressori: TSC1, sul cromosoma 9 (9q34), che codifica l’amartina, e TSC2, sul cromosoma 16 (16p13.3), che codifica la tuberina. Le due proteine formano un complesso che agisce come GAP nei confronti della piccola GTPasi Rheb; quando il complesso è funzionante, Rheb resta inattiva e il complesso mTORC1 è frenato. La perdita di amartina o tuberina libera Rheb, attiva costitutivamente mTORC1 e spinge la cellula verso crescita, sintesi proteica e proliferazione incontrollate. Questo spiega sia la formazione degli amartomi sia l’efficacia degli inibitori di mTOR.
Le mutazioni di TSC2 sono più frequenti e si associano in media a un fenotipo più grave, con epilessia più precoce e maggiore compromissione cognitiva. Circa due terzi dei casi sono dovuti a mutazioni de novo. Nel tessuto delle lesioni si osserva la perdita del secondo allele, secondo il modello dei due colpi. Una particolarità da ricordare è la sindrome da geni contigui TSC2/PKD1: i due geni sono adiacenti sul cromosoma 16 e una delezione che li coinvolge entrambi produce sclerosi tuberosa associata a rene policistico precoce e severo. Il mosaicismo, sia germinale sia somatico, rende conto di alcuni casi con test genetico negativo su sangue e di ricorrenze in famiglie con genitori apparentemente sani.
Clinica
Le manifestazioni cutanee sono le più utili al riconoscimento. Le macchie ipomelanotiche, dette a foglia di frassino, sono chiazze chiare ovalari presenti fin dalla nascita o dai primi mesi, meglio visibili con la lampada di Wood; significative quando sono almeno tre e di diametro superiore a 5 mm. Gli angiofibromi facciali compaiono nella prima infanzia come papule rosso-brune distribuite a farfalla su naso e guance. La placca fibrosa della fronte, la chiazza zigrinata (shagreen patch) in sede lombosacrale, i fibromi ungueali e periungueali di Koenen, che si sviluppano dall’adolescenza, e le lesioni a coriandoli completano il quadro dermatologico.
Sul versante neurologico, i tuberi corticali sono malformazioni dello sviluppo con neuroni e cellule giganti displastiche, responsabili dell’epilessia; i noduli subependimali tappezzano le pareti dei ventricoli laterali e tendono a calcificare; l’astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA), che origina in prossimità del forame di Monro, può ostruire il deflusso liquorale e causare idrocefalo. L’epilessia interessa la grande maggioranza dei pazienti, spesso con esordio nel primo anno di vita sotto forma di spasmi infantili, ed è frequentemente farmacoresistente. Chi affronta la specializzazione in neuropsichiatria infantile deve conoscere l’insieme dei disturbi neuropsichiatrici associati alla malattia, riassunti nell’acronimo TAND: disabilità intellettiva, disturbo dello spettro autistico, deficit di attenzione, disturbi d’ansia e dell’umore.
Il cuore è sede dei rabdomiomi, tumori benigni spesso multipli, diagnosticabili già in epoca prenatale con l’ecografia; sono per lo più asintomatici e regrediscono spontaneamente nei primi anni di vita, ma possono causare aritmie o ostruzione. Il rene sviluppa angiomiolipomi, lesioni costituite da vasi, muscolo liscio e tessuto adiposo, che crescono con l’età e sanguinano quando superano alcuni centimetri; sono presenti anche cisti renali. Nel polmone della donna adulta può comparire la linfangioleiomiomatosi, con dispnea progressiva, pneumotorace ricorrente e quadro cistico alla TC. Nella retina si osservano amartomi astrocitari, di solito asintomatici. Le lesioni dentarie (fossette dello smalto) e i fibromi orali sono criteri minori.
Diagnosi
I criteri diagnostici internazionali, aggiornati nel 2021, prevedono due percorsi. Il primo è genetico: l’identificazione di una variante patogena di TSC1 o TSC2 in DNA da tessuto normale è sufficiente da sola per la diagnosi, tenendo presente che un test negativo non esclude la malattia perché una quota di pazienti non ha mutazioni identificabili. Il secondo è clinico e distingue criteri maggiori (macchie ipomelanotiche, angiofibromi o placca fibrosa cefalica, fibromi ungueali, chiazza zigrinata, amartomi retinici multipli, displasie corticali, noduli subependimali, SEGA, rabdomioma cardiaco, linfangioleiomiomatosi, angiomiolipomi renali) e criteri minori (lesioni cutanee a coriandoli, fossette dello smalto, fibromi orali, amartomi non renali, chiazza acromica retinica, cisti renali multiple). La diagnosi definita richiede due criteri maggiori oppure un maggiore e almeno due minori; l’associazione di linfangioleiomiomatosi e angiomiolipomi da sola non basta, perché le due lesioni possono coesistere anche al di fuori della sindrome.
Al momento della diagnosi è raccomandata una valutazione di base che comprende risonanza magnetica dell’encefalo, elettroencefalogramma, ecocardiogramma, imaging renale, esame oftalmologico, valutazione dermatologica e neuropsichiatrica, e nelle donne adulte una TC del torace. La sorveglianza va poi ripetuta a intervalli regolari, perché molte lesioni compaiono o crescono nel corso della vita.
Diagnosi differenziale
Le macchie ipomelanotiche isolate sono comuni nella popolazione generale e vanno distinte da vitiligine, nevo acromico e pitiriasi versicolor. Gli angiofibromi facciali possono essere confusi con l’acne, ma non presentano comedoni e non rispondono ai trattamenti anti-acne; angiofibromi multipli si osservano anche nella neoplasia endocrina multipla di tipo 1 e nella sindrome di Birt-Hogg-Dubé. Fra le facomatosi, la neurofibromatosi di tipo 1 si differenzia per le macchie caffelatte iperpigmentate, i neurofibromi e i noduli di Lisch. Gli spasmi infantili hanno molte cause oltre alla sclerosi tuberosa, e la presenza di lesioni cutanee è il segno che orienta. Angiomiolipomi renali sporadici, di solito singoli e in donne adulte, non implicano la sindrome. Le calcificazioni periventricolari vanno distinte da quelle delle infezioni congenite come la toxoplasmosi e il citomegalovirus.
Gestione per principi
La gestione è per definizione multidisciplinare e centrata sulla sorveglianza e sul trattamento delle singole manifestazioni. Per l’epilessia, il vigabatrin è il farmaco di prima scelta negli spasmi infantili associati alla malattia, con la nota attenzione alla tossicità retinica; nelle crisi focali si usano gli antiepilettici convenzionali, e nei casi farmacoresistenti si valutano la chirurgia dell’epilessia con resezione del tubero epilettogeno, la dieta chetogena e la stimolazione vagale. Gli inibitori di mTOR come l’everolimus sono indicati per il SEGA in crescita non operabile, per gli angiomiolipomi renali di dimensioni significative e come terapia aggiuntiva nelle crisi farmacoresistenti; una formulazione topica è utile per gli angiofibromi facciali.
Il SEGA sintomatico o in rapida crescita, con segni di ipertensione endocranica, richiede la neurochirurgia. Gli angiomiolipomi che sanguinano si trattano con embolizzazione selettiva, riservando la nefrectomia ai casi non altrimenti gestibili, per preservare il parenchima renale. La presa in carico neuropsichiatrica precoce, con interventi educativi e comportamentali, ha un impatto rilevante sulla qualità di vita. La consulenza genetica spetta a tutte le famiglie, con l’avvertenza che genitori clinicamente sani possono essere portatori di mosaicismo.
Complicanze e prognosi
La prognosi è determinata soprattutto dal coinvolgimento neurologico: l’epilessia a esordio precoce e farmacoresistente è il principale fattore predittivo di disabilità intellettiva. Le complicanze acute comprendono l’idrocefalo ostruttivo da SEGA, lo stato epilettico e l’emorragia retroperitoneale da rottura di angiomiolipoma, che è la causa principale di morte in età adulta insieme all’insufficienza renale cronica. La linfangioleiomiomatosi può evolvere verso l’insufficienza respiratoria. I rabdomiomi cardiaci, al contrario, hanno tendenza alla regressione spontanea. Con una sorveglianza adeguata l’aspettativa di vita è buona per la maggioranza dei pazienti, e il rischio di neoplasie maligne, in particolare il carcinoma renale, è aumentato ma resta basso in termini assoluti.
Come cade la sclerosi tuberosa al concorso
Le domande sulla sclerosi tuberosa hanno alcune forme tipiche. La più frequente è il caso clinico del lattante con spasmi infantili e macchie ipomelanotiche, in cui si chiede la diagnosi o la lesione cerebrale responsabile. La seconda riguarda l’associazione tumore-sindrome: rabdomioma cardiaco, angiomiolipoma renale o SEGA sono le risposte che identificano la malattia. La terza è la domanda di genetica: geni TSC1 e TSC2, proteine amartina e tuberina, via mTOR, trasmissione autosomica dominante con alta quota di mutazioni de novo. La quarta chiede il farmaco razionale per una lesione specifica, dove la risposta attesa è l’inibitore di mTOR per il SEGA o l’angiomiolipoma, oppure il vigabatrin per gli spasmi infantili. La quinta è la domanda di confronto fra facomatosi, con distrattori presi dalla neurofibromatosi e dalla sindrome di Sturge-Weber. Allenarsi con simulazioni commentate come quelle della Piattaforma Accademia serve proprio a rendere automatiche queste associazioni.
In sintesi
La sclerosi tuberosa è una malattia autosomica dominante da mutazioni di TSC1 o TSC2, con iperattivazione di mTOR e formazione di amartomi multiorgano. Si riconosce per le macchie ipomelanotiche, gli angiofibromi facciali, i tuberi corticali con epilessia precoce, i rabdomiomi cardiaci e gli angiomiolipomi renali. La diagnosi è genetica o clinica su criteri maggiori e minori. La gestione unisce controllo delle crisi, sorveglianza delle lesioni e inibitori di mTOR nei casi selezionati. Per il concorso vanno fissati i geni, le lesioni caratteristiche di ciascun organo, la terapia razionale e le differenze rispetto alle altre sindromi neurocutanee.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.