Ipertermia maligna: cause, segni precoci e dantrolene
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’ipertermia maligna è una delle emergenze più temute in sala operatoria: una crisi ipermetabolica del muscolo scheletrico, geneticamente determinata, scatenata dall’esposizione ad anestetici alogenati volatili o alla succinilcolina. È rara, ma potenzialmente letale se non riconosciuta nei primi minuti, e proprio per questo compare con regolarità nelle domande del Concorso Nazionale SSM, dove viene chiesta sia nella forma “quale farmaco la scatena” sia nella forma “qual è il trattamento specifico”. In questo articolo ripercorriamo la patologia come la si trova nei manuali di anestesiologia e medicina interna: definizione, fisiopatologia, quadro clinico, diagnosi, trattamento per principi e, soprattutto, il modo in cui viene trasformata in un quesito a risposta multipla.
Che cos’è l’ipertermia maligna
L’ipertermia maligna è una miopatia farmacogenetica, trasmessa nella maggior parte dei casi con modalità autosomica dominante a penetranza incompleta, che si manifesta come una risposta ipermetabolica acuta del muscolo scheletrico in seguito alla somministrazione di agenti “trigger”. Il soggetto portatore è del tutto asintomatico nella vita quotidiana: la malattia esiste solo come predisposizione e si rivela quando l’organismo incontra il farmaco scatenante. Il termine “ipertermia” descrive uno dei segni, ma non il primo né il più precoce: la febbre è in realtà una manifestazione tardiva, mentre i segni iniziali sono l’aumento della CO2 di fine espirazione, la tachicardia e la rigidità muscolare. È una distinzione che vale la pena fissare subito, perché è uno dei punti su cui il concorso costruisce le domande.
Fisiopatologia: il rilascio incontrollato di calcio
Il meccanismo centrale è un difetto nell’accoppiamento eccitazione-contrazione del muscolo scheletrico. Nella maggioranza dei casi sono coinvolte mutazioni del gene RYR1, che codifica per il recettore della rianodina, cioè il canale del calcio del reticolo sarcoplasmatico; una quota minore di famiglie presenta mutazioni di CACNA1S, subunità del recettore diidropiridinico dei tubuli T. In condizioni normali il calcio viene rilasciato dal reticolo in modo controllato e prontamente ripompato al suo interno; nel muscolo predisposto, in presenza dell’agente scatenante, il canale mutato rilascia calcio in maniera massiva e persistente. Il citoplasma della fibra si riempie di calcio, la contrazione diventa continua, e le pompe che tentano di riportare lo ione nel reticolo consumano ATP a ritmi enormi. Il risultato è un metabolismo aerobico e poi anaerobico fuori controllo: aumenta la produzione di CO2 e di calore, si accumula acido lattico, si esaurisce l’ossigeno, e la fibra muscolare finisce per necrotizzare, liberando potassio, mioglobina e creatinchinasi. La rabdomiolisi che ne deriva chiude il cerchio con l’iperkaliemia e il danno renale.
Cause e fattori scatenanti
La condizione necessaria è la predisposizione genetica; la condizione sufficiente è l’esposizione al trigger. Gli agenti scatenanti classici sono tutti gli anestetici inalatori alogenati (alotano, isoflurano, sevoflurano, desflurano) e la succinilcolina, il bloccante neuromuscolare depolarizzante. Il protossido d’azoto, gli anestetici endovenosi come propofol e barbiturici, gli oppioidi, le benzodiazepine, gli anestetici locali e i bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti sono considerati sicuri e costituiscono la base dell’anestesia “trigger-free” nei soggetti a rischio. L’episodio può comparire nei primi minuti dall’induzione, ma anche più tardi durante l’intervento o, più raramente, nel postoperatorio precoce. Va ricordato che un’anestesia precedente ben tollerata non esclude la predisposizione: non tutte le esposizioni scatenano la crisi. Esiste inoltre un’associazione riconosciuta con alcune miopatie congenite, in particolare la central core disease, anch’essa legata a RYR1.
Clinica: i segni precoci e quelli tardivi
Il quadro clinico è quello di un ipermetabolismo acuto. Il segno più precoce e più sensibile è l’aumento inspiegato e progressivo della CO2 di fine espirazione (EtCO2), che non si corregge aumentando la ventilazione. Seguono tachicardia e tachipnea (se il paziente respira spontaneamente), aritmie, instabilità pressoria, e la rigidità muscolare, che può essere generalizzata o limitata ai masseteri: lo spasmo dei masseteri dopo succinilcolina è un segnale d’allarme classico. La cute diventa calda, arrossata e poi marezzata, si osserva sudorazione profusa. L’ipertermia vera e propria è tardiva ma può salire rapidamente, con un rialzo di più gradi in pochi minuti fino a valori estremi. Nelle fasi avanzate compaiono urine scure da mioglobinuria, sanguinamento da coagulopatia da consumo, e le conseguenze dell’iperkaliemia sul cuore fino all’arresto. Chi ha studiato la sindrome neurolettica maligna noterà somiglianze cliniche, ma il contesto (sala operatoria contro terapia con antipsicotici) e la velocità di insorgenza sono molto diversi.
Diagnosi: laboratorio ed emogas
La diagnosi della crisi acuta è clinica e si fonda sul contesto: paziente esposto a un trigger, che sviluppa in sequenza ipercapnia, tachicardia, rigidità e ipertermia. Non esiste il tempo per esami di conferma, e l’errore più grave è aspettare la febbre per iniziare a trattare. L’emogasanalisi mostra il quadro tipico di un’acidosi mista: acidosi respiratoria per l’eccesso di produzione di CO2 e acidosi metabolica lattica per il metabolismo anaerobico, con pH marcatamente ridotto e lattati elevati. Gli elettroliti rivelano l’iperkaliemia, che è la principale minaccia immediata per il ritmo cardiaco. Il laboratorio successivo documenta il danno muscolare: creatinchinasi molto elevata, che raggiunge il picco a distanza di ore, mioglobina sierica e urinaria, aumento della creatinina se si instaura l’insufficienza renale acuta, e alterazioni della coagulazione con piastrinopenia, allungamento dei tempi e aumento dei prodotti di degradazione della fibrina se si sviluppa una coagulazione intravascolare disseminata.
La diagnosi della predisposizione, invece, si fa a freddo, nel paziente che ha superato la crisi o nei familiari. Il test di riferimento resta il test di contrattura in vitro su biopsia muscolare (caffeina-alotano), eseguito in centri specializzati; l’analisi genetica per mutazioni di RYR1 e CACNA1S è utile quando positiva, ma un risultato negativo non esclude la suscettibilità, perché non tutte le varianti causali sono note. I soggetti con storia personale o familiare sospetta vanno considerati a rischio fino a prova contraria.
Diagnosi differenziale
In sala operatoria l’aumento di EtCO2 con tachicardia deve far pensare anche a ipoventilazione, esaurimento della calce sodata, assorbimento di CO2 durante laparoscopia, sepsi, tempesta tiroidea, feocromocitoma non diagnosticato e anestesia superficiale. La sindrome neurolettica maligna condivide rigidità, ipertermia e rabdomiolisi, ma insorge in giorni, in pazienti trattati con antagonisti dopaminergici, e non risponde in modo specifico al dantrolene come l’ipertermia maligna. La sindrome serotoninergica si distingue per l’esordio rapido dopo farmaci serotoninergici, il clono e l’iperreflessia. Il colpo di calore ha un contesto ambientale evidente. La distinzione, ai fini del concorso, si gioca quasi sempre sul farmaco in causa e sul tempo di insorgenza.
Trattamento per principi
Il trattamento è un’emergenza a passi sequenziali, e le domande d’esame ne chiedono soprattutto il cardine farmacologico. Il primo gesto è interrompere immediatamente l’agente scatenante: si sospende l’alogenato, si passa a un’anestesia endovenosa e si iperventila il paziente con ossigeno puro ad alti flussi per eliminare CO2; l’intervento chirurgico va concluso o sospeso appena possibile. Il farmaco specifico è il dantrolene, un rilasciante muscolare che agisce direttamente sul recettore della rianodina riducendo il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico; viene somministrato per via endovenosa, ripetuto fino al controllo dei segni e proseguito nelle ore successive per prevenire le recidive, che sono possibili anche a distanza. Accanto al dantrolene si attua un trattamento di supporto: raffreddamento attivo con mezzi fisici, sospeso quando la temperatura si avvicina alla normalità per evitare l’ipotermia; correzione dell’acidosi con ventilazione e, se necessario, bicarbonato; trattamento dell’iperkaliemia secondo i principi validi per ogni iperkaliemia grave (stabilizzazione della membrana miocardica, spostamento intracellulare del potassio, rimozione); trattamento delle aritmie evitando i calcio-antagonisti, che interagiscono sfavorevolmente con il dantrolene; idratazione abbondante con mantenimento di una diuresi elevata per proteggere il rene dalla mioglobina. Il paziente va poi sorvegliato in terapia intensiva per almeno un giorno, perché la crisi può riaccendersi. Ogni sala operatoria deve disporre di una scorta di dantrolene immediatamente reperibile e di un protocollo scritto: l’esito dipende dalla rapidità con cui si inizia il farmaco.
Complicanze
Le complicanze derivano dalla necrosi muscolare e dallo stato ipermetabolico. La rabdomiolisi massiva provoca iperkaliemia, che è la causa più frequente di arresto cardiaco nelle fasi iniziali, e mioglobinuria con necrosi tubulare acuta. La coagulazione intravascolare disseminata è favorita dall’ipertermia estrema e dal rilascio di materiale tissutale. Sono descritte inoltre edema cerebrale, edema polmonare, sindrome compartimentale per il rigonfiamento dei muscoli e insufficienza multiorgano. Con il riconoscimento precoce e la disponibilità del dantrolene la mortalità, un tempo elevatissima, si è ridotta in modo drastico; resta alta quando la diagnosi viene posta tardi. Il sopravvissuto e i suoi familiari di primo grado devono essere informati, testati quando possibile e portatori di una documentazione che segnali il rischio per ogni anestesia futura.
Come cade l’ipertermia maligna al concorso
Le domande sull’ipertermia maligna sono in genere brevi e puntano su pochi elementi certi. Una prima forma tipica presenta un paziente sottoposto ad anestesia generale con alogenato o succinilcolina che sviluppa aumento dell’EtCO2, tachicardia e rigidità, e chiede la diagnosi più probabile tra opzioni che includono sindrome neurolettica maligna, tempesta tiroidea, sepsi e reazione trasfusionale. Una seconda forma chiede quale sia il farmaco di prima scelta: la risposta è il dantrolene, e i distrattori sono spesso benzodiazepine, bromocriptina, ciproeptadina o calcio-antagonisti. Una terza forma, di tipo “quale NON è un agente scatenante”, elenca alogenati e succinilcolina accanto a propofol, oppioidi o bloccanti non depolarizzanti, e chiede di individuare il farmaco sicuro. Una quarta forma interroga sulla genetica: gene RYR1, recettore della rianodina, trasmissione autosomica dominante, associazione con la central core disease. Una quinta forma, più raffinata, chiede quale sia il segno più precoce, dove la risposta corretta è l’ipercapnia e non la febbre. Chi si allena con le prove commentate sulla Piattaforma Accademia ritrova queste stesse strutture nelle simulazioni commentate, con la spiegazione del perché ciascun distrattore è sbagliato; è utile ripassarle insieme alle domande sulle prove degli anni precedenti per riconoscere le formulazioni ricorrenti.
In sintesi
L’ipertermia maligna è una crisi ipermetabolica del muscolo scheletrico, geneticamente determinata (soprattutto mutazioni di RYR1), scatenata dagli anestetici alogenati e dalla succinilcolina. Il segno più precoce è l’aumento della CO2 espirata, seguito da tachicardia, rigidità e solo più tardi da ipertermia; l’emogas mostra un’acidosi mista respiratoria e metabolica con iperkaliemia. Il trattamento consiste nella sospensione immediata del trigger, nell’iperventilazione con ossigeno, nel dantrolene endovenoso e nel supporto delle complicanze, in particolare iperkaliemia, rabdomiolisi e danno renale. La diagnosi di suscettibilità si conferma con il test di contrattura in vitro o con l’analisi genetica, e i familiari vanno considerati a rischio. Al concorso vince chi ricorda tre parole: alogenati, RYR1, dantrolene.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.