Mieloma multiplo: diagnosi, CRAB e terapia per il concorso
21 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il mieloma multiplo è la neoplasia delle plasmacellule ed è una delle malattie ematologiche che meglio si prestano a costruire un caso clinico da concorso: un paziente anziano con mal di schiena che non passa, anemia, velocità di eritrosedimentazione molto alta, creatinina aumentata e calcemia elevata contiene già, in cinque dati, tutta la diagnosi. Il tema è trasversale, perché chiama in causa l’ematologia, la nefrologia, l’ortopedia, la radiologia e la medicina di laboratorio, con l’elettroforesi delle proteine sieriche come esame cardine. Studiarlo bene significa anche imparare a interpretare un picco monoclonale, reperto frequentissimo nella pratica, che nella maggior parte dei casi non è un mieloma ma va saputo inquadrare.
Che cos’è il mieloma multiplo
Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna caratterizzata dalla proliferazione, nel midollo osseo, di un clone di plasmacellule che nella grande maggioranza dei casi produce un’immunoglobulina monoclonale, o una sua parte, rilevabile nel siero o nelle urine: la cosiddetta componente M, o paraproteina. L’immunoglobulina prodotta è più spesso di classe IgG, seguita dalle IgA; in una quota di pazienti il clone secerne soltanto catene leggere libere, kappa o lambda, e si parla di mieloma micromolecolare o a catene leggere. Sono rare le forme IgD e IgE, eccezionali quelle non secernenti. Le IgM monoclonali orientano invece verso la macroglobulinemia di Waldenström.
È una malattia dell’età avanzata, un po’ più frequente nel sesso maschile e nelle persone di origine africana. Si ritiene che sia sempre preceduta da una fase asintomatica, la gammopatia monoclonale di significato incerto, che può evolvere nel mieloma indolente, o «smoldering», e infine nella malattia sintomatica. Questa progressione a tappe è uno dei punti più domandati.
Cause e fisiopatologia
Le cause non sono note. Sono stati chiamati in causa l’età, la familiarità, l’esposizione a radiazioni ionizzanti e ad alcune sostanze chimiche, la stimolazione antigenica cronica. La cellula di origine è una plasmacellula che ha già attraversato il centro germinativo; gli eventi genetici iniziali sono traslocazioni che coinvolgono il locus delle catene pesanti delle immunoglobuline sul cromosoma 14 oppure un assetto iperdiploide, ai quali si sommano nel tempo alterazioni secondarie. Alcune anomalie citogenetiche, come la delezione del braccio corto del cromosoma 17 e certe traslocazioni, identificano la malattia ad alto rischio.
La clinica si spiega con tre meccanismi. Il primo è l’interazione fra plasmacellule e microambiente midollare: le cellule neoplastiche e lo stroma producono citochine, fra cui l’interleuchina 6 come fattore di crescita, e attivano gli osteoclasti attraverso il sistema RANK-ligando, mentre inibiscono gli osteoblasti. Ne risultano lesioni puramente osteolitiche, senza reazione osteoblastica, con dolore, fratture e liberazione di calcio. Il secondo è l’occupazione midollare con soppressione dell’emopoiesi normale, responsabile soprattutto dell’anemia, e la riduzione delle immunoglobuline normali, o immunoparesi, che espone alle infezioni. Il terzo è il danno da paraproteina: le catene leggere filtrate precipitano nei tubuli renali, e la componente monoclonale può aumentare la viscosità del sangue o depositarsi nei tessuti come amiloide.
Quadro clinico
Il sintomo d’esordio più comune è il dolore osseo, localizzato soprattutto alla colonna vertebrale e alle coste, accentuato dal movimento, diverso dal dolore notturno delle metastasi. Le sedi colpite sono quelle ricche di midollo emopoietico: vertebre, cranio, coste, bacino, segmenti prossimali di omero e femore. Sono frequenti i crolli vertebrali con riduzione della statura e le fratture patologiche. L’anemia, normocitica e normocromica, causa astenia e pallore.
L’ipercalcemia si manifesta con poliuria, polidipsia, stipsi, nausea, confusione e disidratazione, che a sua volta peggiora la funzione renale. L’insufficienza renale è presente in una parte rilevante dei pazienti già alla diagnosi. Le infezioni batteriche ricorrenti, soprattutto polmoniti da germi capsulati e infezioni urinarie, sono una delle principali cause di morte. Nelle forme con paraproteina molto abbondante, specie IgA, può comparire la sindrome da iperviscosità, con cefalea, disturbi visivi, sonnolenza e sanguinamenti mucosi. La compressione midollare da crollo vertebrale o da plasmocitoma extraosseo è un’emergenza: dolore rachideo, deficit di forza agli arti inferiori, disturbi sfinterici. L’acronimo CRAB riassume i quattro segni di danno d’organo: calcio elevato, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (bone).
Diagnosi: esami e criteri
Il sospetto nasce spesso dagli esami di base: anemia con emazie disposte a pila di monete (rouleaux) allo striscio, velocità di eritrosedimentazione molto elevata, aumento delle proteine totali con albumina ridotta, creatinina e calcemia aumentate. Un dettaglio utile è che il divario anionico può risultare ridotto, perché le paraproteine sono cariche positivamente. L’elettroforesi delle proteine sieriche mostra il picco monoclonale, stretto e alto, di solito in zona gamma; l’immunofissazione ne definisce il tipo di catena pesante e leggera. Nel mieloma a catene leggere l’elettroforesi sierica può mostrare soltanto una ipogammaglobulinemia: per questo sono indispensabili la ricerca della proteinuria di Bence Jones con immunofissazione sulle urine delle ventiquattro ore e il dosaggio delle catene leggere libere sieriche con il loro rapporto kappa/lambda. Va ricordato che lo stick urinario rileva l’albumina e non le catene leggere.
La conferma richiede lo studio del midollo con aspirato e biopsia, che documenta l’infiltrato di plasmacellule clonali, identificate dalla restrizione per un solo tipo di catena leggera e dall’espressione di marcatori come il CD138; sullo stesso campione si eseguono le indagini citogenetiche con ibridazione in situ. Per lo scheletro la radiografia tradizionale è stata sostituita da metodiche più sensibili: TC a bassa dose dell’intero corpo, risonanza magnetica e PET-TC. La scintigrafia ossea con difosfonati è poco utile, perché rileva l’attività osteoblastica e risulta spesso negativa nelle lesioni litiche pure: è una delle domande più ricorrenti.
I criteri diagnostici attuali richiedono una quota significativa di plasmacellule clonali nel midollo, oppure un plasmocitoma documentato, insieme ad almeno un evento che definisce la malattia: uno dei segni CRAB attribuibili al clone, oppure uno dei biomarcatori di alto rischio di progressione, cioè infiltrazione midollare molto elevata, rapporto fra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte fortemente alterato, più di una lesione focale alla risonanza magnetica. Il mieloma indolente soddisfa i criteri quantitativi ma non ha alcun evento definente; la gammopatia monoclonale di significato incerto ha una componente M modesta, poche plasmacellule midollari e nessun danno d’organo. La stadiazione prognostica si basa su beta-2 microglobulina e albumina, integrate nella versione rivista da lattato deidrogenasi e citogenetica.
Diagnosi differenziale
La prima distinzione è con la gammopatia monoclonale di significato incerto, reperto comune nell’anziano, che non richiede terapia ma un controllo periodico, poiché ha un rischio di progressione basso ma costante nel tempo. Vanno poi considerati la macroglobulinemia di Waldenström, con componente IgM, linfoadenopatie, splenomegalia e iperviscosità ma senza lesioni litiche; il plasmocitoma solitario, osseo o extraosseo; l’amiloidosi AL, con sindrome nefrosica, cardiomiopatia restrittiva, macroglossia e neuropatia; la sindrome POEMS, con lesioni ossee sclerotiche e polineuropatia.
Le lesioni litiche e l’ipercalcemia impongono la diagnosi differenziale con le metastasi ossee di tumori solidi e con l’iperparatiroidismo primitivo, in cui però il paratormone è elevato, mentre nel mieloma è soppresso. I crolli vertebrali dell’anziano fanno pensare all’osteoporosi: l’anemia, l’aumento della velocità di eritrosedimentazione e il picco monoclonale orientano correttamente. Infine l’ipergammaglobulinemia policlonale delle epatopatie croniche, delle infezioni e delle malattie autoimmuni dà all’elettroforesi una banda larga a base ampia, non un picco stretto.
Terapia: principi e classi di farmaci
La gammopatia monoclonale di significato incerto e, di regola, il mieloma indolente non si trattano: si osservano. La terapia è indicata nel mieloma sintomatico, cioè in presenza di un evento definente. La prima decisione riguarda l’eleggibilità al trapianto autologo di cellule staminali, che dipende dall’età biologica, dalle comorbilità e dalle condizioni generali.
Nel paziente candidabile si esegue una terapia di induzione con combinazioni di più farmaci, seguita dalla raccolta delle cellule staminali, dalla chemioterapia ad alte dosi con melfalan e dalla reinfusione delle cellule autologhe, quindi da un consolidamento e da un mantenimento prolungato, in genere con lenalidomide. Nel paziente non candidabile si impiegano le stesse classi in schemi continuativi adattati alla fragilità. Le classi da conoscere sono gli inibitori del proteasoma, come bortezomib e carfilzomib; gli immunomodulanti, cioè talidomide, lenalidomide e pomalidomide; gli anticorpi monoclonali anti-CD38, come daratumumab; i corticosteroidi, in particolare il desametasone; gli alchilanti. Nelle recidive si aggiungono le immunoterapie dirette contro l’antigene BCMA, con anticorpi bispecifici e cellule CAR-T. Il trapianto allogenico ha un ruolo marginale. Nonostante i progressi, la malattia è ancora considerata non guaribile nella maggior parte dei casi, con un decorso fatto di remissioni e recidive.
La terapia di supporto è parte integrante della cura e compare spesso nei quiz. I bifosfonati per via endovenosa, o il denosumab, riducono gli eventi scheletrici; richiedono una valutazione odontoiatrica preventiva per il rischio di osteonecrosi della mandibola. L’ipercalcemia si tratta con idratazione abbondante con soluzione fisiologica, bifosfonati, corticosteroidi e, se serve, calcitonina. Il rene si protegge con l’idratazione e con l’astensione da farmaci antinfiammatori non steroidei, mezzi di contrasto iodati e altri nefrotossici. La radioterapia controlla il dolore delle lesioni localizzate e tratta la compressione midollare, insieme a steroidi e, quando indicata, chirurgia; vertebroplastica e cifoplastica stabilizzano i crolli. La sindrome da iperviscosità richiede la plasmaferesi. Vaccinazioni, profilassi antivirale durante gli inibitori del proteasoma e tromboprofilassi durante gli immunomodulanti completano il quadro.
Complicanze
Il coinvolgimento renale è il più caratteristico: la nefropatia da cilindri, o rene da mieloma, dovuta alla precipitazione delle catene leggere con la proteina di Tamm-Horsfall nel tubulo distale, è la causa più frequente di insufficienza renale acuta in questi pazienti, favorita da disidratazione, ipercalcemia, farmaci e mezzi di contrasto. Le catene leggere possono inoltre dare una tubulopatia prossimale con sindrome di Fanconi, la malattia da deposito di catene leggere e l’amiloidosi AL, che si presenta con sindrome nefrosica. Le altre complicanze sono le fratture patologiche e la compressione midollare, le infezioni gravi fino alla sepsi, la sindrome da iperviscosità, le complicanze emorragiche e trombotiche, la neuropatia periferica, spesso iatrogena da bortezomib o talidomide, e l’evoluzione in leucemia plasmacellulare.
Come cade il mieloma multiplo al concorso
La prima forma è il caso clinico di riconoscimento: anziano con lombalgia, anemia, velocità di eritrosedimentazione elevata, ipercalcemia e creatinina aumentata, con richiesta dell’esame successivo, cioè elettroforesi con immunofissazione e poi biopsia osteomidollare. La seconda riguarda l’imaging: perché la scintigrafia ossea è negativa e quale metodica usare al suo posto. La terza chiede di distinguere gammopatia monoclonale di significato incerto, mieloma indolente e mieloma sintomatico, sulla base dell’entità della componente M, della plasmocitosi midollare e del danno d’organo, con la conseguenza pratica che le prime due condizioni si osservano e non si trattano.
La quarta forma riguarda il rene: meccanismo della nefropatia da cilindri, proteinuria di Bence Jones non rilevata dallo stick, fattori precipitanti da evitare. La quinta verte su terapia e supporto: indicazione al trapianto autologo nel paziente idoneo, classi di farmaci, bifosfonati e rischio di osteonecrosi della mandibola, gestione dell’ipercalcemia e della compressione midollare. Non mancano le domande di laboratorio su rouleaux, divario anionico ridotto e paratormone soppresso. Per allenarsi a questi scenari sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, dove ogni risposta è spiegata nel dettaglio; chi vuole vedere come sono formulate le domande reali può scaricare la prova SSM in PDF.
In sintesi
Il mieloma multiplo è la neoplasia delle plasmacellule clonali del midollo, con produzione di una componente monoclonale e danno d’organo riassunto dall’acronimo CRAB: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, lesioni ossee litiche. La diagnosi si fonda su elettroforesi e immunofissazione di siero e urine, catene leggere libere, studio midollare e imaging a sezione dell’intero scheletro, non sulla scintigrafia. Gammopatia di significato incerto e mieloma indolente si sorvegliano; la malattia sintomatica si tratta con combinazioni di inibitori del proteasoma, immunomodulanti, anticorpi anti-CD38 e steroidi, con trapianto autologo nei pazienti idonei. Il supporto, con bifosfonati, idratazione, protezione del rene e prevenzione delle infezioni, conta quanto la terapia specifica.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.