Leucoencefalopatia multifocale progressiva: cause, quadro e diagnosi
8 Settembre 2026 · Mario Lomele
La leucoencefalopatia multifocale progressiva e’ una
malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale causata dalla
riattivazione del virus JC in soggetti con immunita’ cellulare compromessa.
E’ rara, e’ grave, e compare nei quesiti perche’ mette insieme immunologia,
farmacologia e neuroradiologia.
Il virus JC e la riattivazione
Il virus JC e’ un poliomavirus a DNA molto diffuso: una quota consistente
della popolazione adulta ha anticorpi, segno di un’infezione primaria avvenuta
in genere in eta’ giovanile e passata inosservata. Dopo l’infezione il virus
persiste in forma latente, in particolare a livello renale e nel tessuto
linfoide.
Nel soggetto immunocompetente resta silente per tutta la vita. Quando
l’immunita’ cellulo-mediata si riduce, il virus puo’ riattivarsi, raggiungere
il sistema nervoso centrale e infettare gli oligodendrociti,
le cellule che producono la mielina. La loro distruzione produce le lesioni
demielinizzanti multifocali che danno il nome alla malattia.
Il punto concettuale e’ che non si tratta di una infezione nuova ma di una
sorveglianza immunitaria che viene meno: e’ questo che spiega l’elenco dei
pazienti a rischio.
Chi e’ a rischio
Infezione da HIV in fase avanzata. E’ storicamente la
condizione piu’ frequentemente associata, in particolare con conte linfocitarie
molto basse. La diffusione della terapia antiretrovirale efficace ne ha ridotto
l’incidenza.
Terapie immunomodulanti e biologiche. E’ oggi il capitolo
piu’ rilevante nella pratica. Alcuni anticorpi monoclonali usati nella sclerosi
multipla e in malattie autoimmuni sono associati a un rischio riconosciuto, al
punto che esistono programmi di sorveglianza dedicati con dosaggio degli
anticorpi anti-JC e stratificazione del rischio.
Neoplasie ematologiche e relative terapie.
Trapianto d’organo con immunosoppressione cronica.
Come si presenta
L’esordio e’ subdolo e la progressione e’, come dice il nome, progressiva
nell’arco di settimane. I sintomi dipendono dalla sede delle lesioni, che sono
multifocali e asimmetriche: deficit motori, disturbi visivi fino
all’emianopsia, atassia, afasia, alterazioni cognitive e del
comportamento.
Due elementi differenziano il quadro da altre encefaliti. Il primo e’ che
la febbre in genere manca. Il secondo e’ che le crisi
epilettiche non sono la presentazione tipica, anche se possono comparire. Il
paziente peggiora senza avere l’aspetto di chi ha un’infezione acuta.
La leucoencefalopatia multifocale progressiva in risonanza
La risonanza magnetica e’ l’esame chiave. Le lesioni interessano la
sostanza bianca, sono multiple, asimmetriche, confluenti,
iperintense nelle sequenze pesate in T2 e nelle FLAIR, ipointense in T1.
I caratteri che orientano sono tre. Non danno in genere
effetto massa significativo, a differenza di un ascesso o di
una neoplasia. Non prendono contrasto, o lo fanno in modo
minimo, perche’ la barriera resta relativamente integra: la comparsa di
impregnazione marcata fa pensare piuttosto a una ricostituzione immunitaria.
E tendono a coinvolgere le fibre a U sottocorticali, elemento
che le distingue da altre leucoencefalopatie.
La diagnosi
La conferma si ottiene con la ricerca del DNA del virus JC nel liquor
mediante reazione a catena della polimerasi, in un contesto clinico e
radiologico compatibile. Un risultato negativo non esclude la diagnosi,
soprattutto con cariche virali basse, e in casi selezionati si ricorre alla
biopsia cerebrale.
La presenza di anticorpi anti-JC nel siero non fa diagnosi: indica
esposizione pregressa, che e’ comune. Serve invece nella stratificazione del
rischio prima di iniziare alcune terapie, ed e’ una distinzione che i quesiti
sfruttano.
Il trattamento
Non esiste una terapia antivirale specifica efficace. Il cardine e’
ripristinare l’immunita’: iniziare o ottimizzare la terapia
antiretrovirale nel paziente con HIV, sospendere il farmaco
immunosoppressore responsabile quando e’ identificabile, e in alcuni casi
accelerarne l’eliminazione.
Il recupero dell’immunita’ pero’ comporta un rischio proprio: la
sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria, in cui
il sistema immunitario riattivato produce una risposta infiammatoria intensa
contro le sedi infette. Il paziente peggiora clinicamente, e in risonanza
compaiono edema e impregnazione contrastografica prima assenti. E’ un
paradosso apparente che va riconosciuto, perche’ la gestione e’ diversa dal
peggioramento della malattia.
Un caso, passo per passo
Una donna di quarantadue anni con sclerosi multipla, in terapia da alcuni
anni con un anticorpo monoclonale, sviluppa nell’arco di sei settimane
difficolta’ nel linguaggio e debolezza dell’arto superiore destro. Non ha
febbre. Il quadro non somiglia alle sue ricadute abituali.
Primo passaggio. Il sospetto nasce dal contesto: farmaco a
rischio noto, esordio subacuto e progressivo, sintomi che non rientrano nel
consueto pattern di ricaduta.
Secondo passaggio. Risonanza magnetica. Lesioni della
sostanza bianca multiple, asimmetriche, confluenti, senza effetto massa,
senza impregnazione, con coinvolgimento delle fibre a U.
Terzo passaggio. Ricerca del DNA di JC nel liquor.
Quarto passaggio. Sospensione del farmaco e provvedimenti
per accelerarne la rimozione, con la consapevolezza che il recupero
immunitario puo’ produrre un peggioramento transitorio da ricostituzione.
Le domande che si sbagliano piu’ spesso
Confonderla con una ricaduta di sclerosi multipla. La
distinzione si gioca su decorso, distribuzione delle lesioni e assenza di
impregnazione.
Attribuire valore diagnostico alla sierologia. Gli
anticorpi anti-JC dicono esposizione, non malattia.
Aspettarsi febbre e effetto massa. In genere non ci sono, e
la loro presenza orienta altrove: ascesso, linfoma, toxoplasmosi.
Interpretare il peggioramento dopo sospensione come
fallimento invece che come ricostituzione immunitaria.
Il tema dell’immunosoppressione e delle sue conseguenze e’ trattato anche in
farmaci
antineoplastici.
La diagnosi differenziale nel paziente immunodepresso
Davanti a lesioni cerebrali multiple in un paziente immunodepresso l’elenco
delle possibilita’ e’ definito, e distinguerle e’ esattamente cio’ che il
quesito chiede.
Toxoplasmosi cerebrale. Lesioni multiple con impregnazione
ad anello, edema perilesionale ed effetto massa, spesso a sede profonda nei
nuclei della base. La risposta alla terapia specifica e’ essa stessa un
elemento diagnostico.
Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale. Lesione
unica o poche, con impregnazione in genere omogenea, periventricolare, con
effetto massa. Associato al virus di Epstein-Barr nel liquor.
Encefalite da citomegalovirus. Interessamento tipicamente
periventricolare con impregnazione ependimale.
Ascesso cerebrale. Impregnazione ad anello con parete
sottile e regolare, restrizione della diffusione al centro.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva. Lesioni della
sostanza bianca, asimmetriche, confluenti, senza effetto
massa e senza impregnazione. Sono proprio le due assenze a
fare la differenza.
Il decorso e la prognosi
Non trattata, o in un paziente in cui l’immunita’ non puo’ essere
ripristinata, la malattia progredisce nell’arco di mesi. Il fattore
prognostico piu’ importante e’ la possibilita’ di recuperare la risposta
immunitaria: dove questo avviene, la sopravvivenza migliora in modo
sostanziale e in una parte dei casi la malattia si stabilizza, pur lasciando
esiti neurologici.
Nel paziente con HIV l’introduzione della terapia antiretrovirale efficace
ha cambiato la storia naturale. Nei casi legati a farmaci, la sospensione
tempestiva e la gestione della ricostituzione immunitaria sono i due
determinanti.
La sorveglianza prima e durante la terapia
Per i farmaci associati a rischio riconosciuto esistono programmi
strutturati, ed e’ utile conoscerne la logica. Prima di iniziare si valuta la
sierologia per il virus JC, e il risultato entra nella stratificazione: un
paziente sieronegativo ha un rischio molto basso, uno sieropositivo un rischio
maggiore che cresce con la durata del trattamento e con eventuali
immunosoppressioni precedenti.
Durante il trattamento la sorveglianza e’ clinica e radiologica: risonanze
programmate e attenzione a qualunque sintomo neurologico nuovo che non rientri
nel quadro atteso della malattia di base. E’ proprio questo il punto che
rende l’argomento rilevante: il segnale di allarme e’ un sintomo che
non somiglia a quelli abituali del paziente.
Perche’ colpisce gli oligodendrociti
Il tropismo del virus JC per gli oligodendrociti spiega la sede e l’aspetto
delle lesioni. Gli oligodendrociti producono e mantengono la guaina mielinica
di piu’ assoni contemporaneamente: la morte di una cellula produce quindi una
demielinizzazione di area, non puntiforme.
Poiche’ la sostanza bianca e’ fatta di assoni mielinizzati, il danno si
concentra li’ e risparmia relativamente la corteccia. Anche gli astrociti
possono essere infettati e assumono un aspetto atipico caratteristico, che e’
uno dei reperti descritti sui preparati istologici.
Questa comprensione del meccanismo rende superflua la memorizzazione dei
caratteri radiologici: le lesioni sono nella sostanza bianca perche’ li’ stanno
le cellule bersaglio, non danno effetto massa perche’ non c’e’ proliferazione,
non prendono contrasto perche’ non c’e’ infiammazione significativa finche’
l’immunita’ resta depressa.
Domande frequenti
Chi ha gli anticorpi anti-JC si ammalera’?
No. Gli anticorpi indicano soltanto che l’infezione primaria e’ avvenuta, cosa comune in una larga parte della popolazione adulta. La malattia richiede una compromissione dell’immunita’ cellulo-mediata: la sierologia serve a stratificare il rischio prima di alcune terapie, non a fare diagnosi.
Si distingue da una ricaduta di sclerosi multipla?
Si’, e su tre elementi. Il decorso e’ progressivo nell’arco di settimane invece che con esordio piu’ rapido e tendenza al recupero; le lesioni sono confluenti e asimmetriche con interessamento delle fibre a U; e non prendono contrasto, mentre una lesione demielinizzante attiva in genere lo fa.
Esiste un farmaco che uccide il virus JC?
Non esiste una terapia antivirale specifica di efficacia dimostrata. Il cardine del trattamento e’ il ripristino dell’immunita’: ottimizzare la terapia antiretrovirale nel paziente con HIV, sospendere il farmaco responsabile quando e’ identificabile.
Perche’ il paziente puo’ peggiorare dopo che si sospende il farmaco?
Per la sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria: il sistema immunitario che si riattiva monta una risposta intensa contro le sedi infette. In risonanza compaiono edema e impregnazione prima assenti. E’ un peggioramento clinico che segue un miglioramento immunologico, e va riconosciuto come tale.
La puntura lombare e’ sempre necessaria?
E’ l’esame che conferma, cercando il DNA virale nel liquor, ed e’ quindi parte del percorso standard. Un risultato negativo pero’ non esclude la diagnosi quando la carica virale e’ bassa, e in casi selezionati si arriva alla biopsia cerebrale.
Il quadro istologico, in breve
Quando si arriva alla biopsia i reperti descritti sono tre e formano una
triade riconoscibile: la demielinizzazione multifocale, gli oligodendrociti con
nuclei ingranditi e inclusioni virali, e gli astrociti atipici di grandi
dimensioni con nuclei bizzarri, che possono ricordare cellule neoplastiche.
Quest’ultimo elemento e’ anche una trappola: l’aspetto degli astrociti puo’
far sospettare un glioma se il quadro clinico non e’ noto. E’ uno dei motivi
per cui l’informazione clinica va sempre trasmessa a chi esamina il
preparato.
Che cosa e’ cambiato negli ultimi anni
Due cose. La prima e’ che il paziente tipico non e’ piu’ soltanto quello con
infezione da HIV avanzata: la diffusione delle terapie immunomodulanti ha
spostato una parte consistente dei casi verso persone con malattie autoimmuni,
spesso giovani e altrimenti in buone condizioni.
La seconda e’ che la sorveglianza ha anticipato il momento della diagnosi:
dove esistono programmi strutturati la malattia viene intercettata prima, a
volte con lesioni ancora asintomatiche trovate su una risonanza di controllo.
Diagnosi precoce e sospensione tempestiva del farmaco sono i fattori che piu’
incidono sull’esito.
Il nome, letto pezzo per pezzo
Il nome descrive la malattia meglio di qualunque definizione.
Leuco perche’ colpisce la sostanza bianca, dove stanno gli assoni
mielinizzati e quindi le cellule che il virus infetta. Encefalopatia
perche’ riguarda l’encefalo nel suo insieme e non una singola struttura.
Multifocale perche’ le lesioni sono piu’ d’una, sparse e asimmetriche,
non un’unica area. Progressiva perche’ il decorso peggiora nel tempo
senza le remissioni che caratterizzano altre malattie demielinizzanti.
Chi tiene a mente le quattro parole ha gia’ in mano i criteri radiologici e
il decorso, che sono poi cio’ che le domande chiedono.
Come si allena questo argomento
Argomenti come questo si fissano con i quesiti: riconoscere un quadro e’ un
gesto, e i gesti si allenano ripetendoli. Le simulazioni commentate sono nella
piattaforma Accademia, i
volumi fra i libri per il concorso.