Sindrome di Angelman: UBE3A, clinica, EEG e diagnosi
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Angelman è una malattia genetica del neurosviluppo causata dalla perdita di funzione del gene UBE3A di origine materna nella regione 15q11-q13. Si manifesta con disabilità intellettiva grave, linguaggio assente o minimo, atassia, epilessia e un comportamento caratteristico, allegro ed eccitabile, con risate frequenti e immotivate. Insieme alla sindrome di Prader Willi è l’esempio classico di malattia da imprinting genomico: per il Concorso SSM conoscerle in parallelo significa portare a casa quesiti che altrimenti sembrano trabocchetti.
Che cos’è la sindrome di Angelman
Descritta come quadro di bambini con ritardo grave, andatura rigida e risata frequente, la sindrome di Angelman è oggi definita su base molecolare. È una encefalopatia genetica non progressiva: lo sviluppo è rallentato fin dai primi mesi, ma non c’è perdita delle competenze acquisite come accade nelle malattie neurodegenerative. Il quadro neurologico è dominato da quattro elementi presenti quasi sempre: ritardo grave dello sviluppo, compromissione profonda del linguaggio espressivo con comprensione migliore della produzione, disturbo del movimento e dell’equilibrio, comportamento peculiare con allegria apparente, eccitabilità e iperattività.
Genetica: UBE3A e imprinting materno
Il gene UBE3A codifica una ubiquitina-ligasi E3 che marca specifiche proteine per la degradazione nel proteasoma. Nella maggior parte dei tessuti entrambi gli alleli sono espressi, ma nei neuroni l’allele paterno è silenziato da un trascritto antisenso: nel cervello, quindi, funziona soltanto la copia materna. Se questa manca o è inattiva, i neuroni rimangono privi di UBE3A, con alterazioni della plasticità sinaptica e della maturazione dei circuiti.
I meccanismi sono quattro, ed è utile ricordarli in ordine di frequenza decrescente. Il più comune è la delezione de novo della regione 15q11-q13 sul cromosoma materno; questi pazienti hanno in genere il quadro più grave, con epilessia più impegnativa e ipopigmentazione, perché la delezione comprende anche altri geni come OCA2. Seguono le mutazioni puntiformi di UBE3A sull’allele materno, la disomia uniparentale paterna del cromosoma 15 e i difetti del centro dell’imprinting. Esiste poi una quota di pazienti con quadro clinico tipico in cui i test non identificano la causa.
Lo schema speculare con la Prader Willi va memorizzato così: delezione materna o disomia paterna producono l’Angelman, delezione paterna o disomia materna producono la Prader Willi. Il rischio di ricorrenza nei fratelli è basso nelle delezioni de novo e nella disomia, ma può arrivare al 50% nelle mutazioni di UBE3A ereditate da una madre portatrice e in alcuni difetti dell’imprinting: per questo definire il meccanismo è indispensabile per la consulenza genetica.
Manifestazioni cliniche
Alla nascita il bambino appare in genere normale; nei primi mesi possono comparire difficoltà di suzione, reflusso e ipotonia del tronco. Il ritardo diventa evidente fra i sei mesi e l’anno, con mancata acquisizione delle tappe motorie. Il linguaggio verbale resta assente o limitato a poche parole, mentre la comprensione e la comunicazione non verbale, con gesti e strumenti di comunicazione aumentativa, sono relativamente migliori.
Il disturbo motorio è tipico: atassia della marcia, che compare in ritardo ed è a base allargata, con braccia sollevate e flesse ai gomiti, tremore e movimenti a scatti degli arti; l’aspetto viene descritto come “a marionetta”. Il comportamento è caratterizzato da risate frequenti e talvolta inappropriate, espressione sorridente, eccitabilità con battito delle mani, iperattività, breve durata dell’attenzione, fascinazione per l’acqua e per gli oggetti che fanno rumore o riflettono la luce. È frequente l’abitudine a mettere in bocca oggetti e a sbavare.
L’epilessia compare nella grande maggioranza dei pazienti, di solito prima dei tre anni, con crisi di vario tipo (atoniche, miocloniche, assenze atipiche, generalizzate), spesso resistenti e talvolta con stati di male non convulsivi. L’elettroencefalogramma mostra pattern caratteristici, con onde lente ritmiche di grande ampiezza e attività di punta-onda, anche in assenza di crisi. Altri segni frequenti sono la microcefalia acquisita, con rallentamento della crescita della circonferenza cranica nei primi anni, l’occipite piatto, la bocca ampia con denti distanziati, la protrusione della lingua, il prognatismo, lo strabismo, l’ipopigmentazione di cute, capelli e iride rispetto ai familiari nelle forme da delezione. Disturbi del sonno con ridotto bisogno di sonno e risvegli notturni sono comuni e pesano molto sulle famiglie; con l’età compaiono spesso scoliosi e tendenza all’aumento di peso.
Diagnosi della sindrome di Angelman
Il sospetto clinico nasce dalla combinazione di ritardo grave, assenza del linguaggio, atassia, comportamento allegro ed epilessia con EEG tipico. Il percorso molecolare parte dal test di metilazione della regione 15q11-q13, che individua delezioni, disomia uniparentale paterna e difetti dell’imprinting: in questi casi manca il pattern materno. Se il test è positivo, si definisce il meccanismo con array o FISH e con lo studio della disomia. Se la metilazione è normale ma il sospetto resta forte, si procede al sequenziamento di UBE3A, perché le mutazioni puntiformi non alterano la metilazione: è uno dei passaggi più richiesti nei quesiti. In caso di risultato negativo si valutano pannelli o esomi per le sindromi Angelman-simili.
L’elettroencefalogramma è un supporto diagnostico prezioso, ma non sostituisce il test genetico. La risonanza magnetica cerebrale è generalmente aspecifica, talvolta con lieve atrofia o ritardo di mielinizzazione.
Gestione e terapia
Non esiste una terapia causale disponibile in clinica, anche se le strategie che riattivano l’allele paterno silenziato di UBE3A, per esempio con oligonucleotidi antisenso diretti contro il trascritto antisenso, sono oggetto di sperimentazione. La gestione è sintomatica e multidisciplinare. Per l’epilessia si usano farmaci ad ampio spettro come valproato, levetiracetam, clobazam o altre benzodiazepine; la carbamazepina e altri farmaci che possono peggiorare crisi miocloniche e assenze vanno usati con cautela. Nei casi resistenti si considerano la dieta chetogenica o diete a basso indice glicemico.
Fondamentali la fisioterapia per l’atassia e l’equilibrio, la terapia occupazionale, la logopedia orientata alla comunicazione aumentativa e alternativa, gli interventi comportamentali e l’igiene del sonno, talora supportata dalla melatonina. Vanno sorvegliati reflusso, stipsi, strabismo, scoliosi e peso. Le famiglie hanno bisogno di supporto continuativo e della consulenza genetica adeguata al meccanismo individuato.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
La differenziale riguarda le altre encefalopatie con ritardo grave, assenza di linguaggio ed epilessia. La sindrome di Rett, nelle bambine, ha però una fase di sviluppo iniziale normale seguita da regressione con perdita dell’uso finalizzato delle mani e stereotipie di “lavaggio delle mani”. La sindrome di Pitt-Hopkins dà iperventilazione episodica; la sindrome di Christianson, legata all’X, dà un quadro molto simile nei maschi; la sindrome di Mowat-Wilson si associa a malattia di Hirschsprung. Entrano nella differenziale anche il disturbo dello spettro autistico con disabilità grave (vedi la pagina sull’autismo), le paralisi cerebrali atassiche e le encefalopatie epilettiche dello sviluppo. Rispetto alla Prader Willi la differenza clinica è netta: lì dominano ipotonia neonatale, iperfagia e obesità, con disabilità più lieve.
Gli errori tipici: invertire l’origine parentale; ritenere che un test di metilazione normale escluda la diagnosi; confondere UBE3A con i geni della Prader Willi; pensare che si tratti di una malattia degenerativa; attribuire l’allegria a uno stato emotivo reale di benessere, quando si tratta di una caratteristica comportamentale della sindrome; dimenticare la microcefalia acquisita.
Come cade la sindrome di Angelman al concorso
La sindrome di Angelman compare nei quesiti di genetica come risposta a “delezione 15q11-q13 di origine materna” o “disomia uniparentale paterna del cromosoma 15”, oppure come esempio di imprinting genomico accanto alla Prader Willi e alla sindrome di Beckwith-Wiedemann. Nei casi clinici il pattern è riconoscibile: bambino con grave ritardo, linguaggio assente, marcia atassica, crisi epilettiche e risata frequente; la domanda chiede la diagnosi, il gene o il test da eseguire per primo. Può comparire anche la domanda più fine: metilazione normale, sospetto alto, quale passo successivo? Il sequenziamento di UBE3A.
Per consolidare queste distinzioni conviene esercitarsi su casi formulati come al concorso: le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia spiegano per ogni opzione perché è corretta o sbagliata. Chi è interessato a seguire questi pazienti nella pratica può approfondire la specializzazione in neuropsichiatria infantile e quella in pediatria.
In sintesi
La sindrome di Angelman è dovuta alla perdita di funzione di UBE3A materno nella regione 15q11-q13, per delezione materna, mutazione puntiforme, disomia paterna o difetto dell’imprinting. Si presenta con ritardo grave, linguaggio assente, atassia, comportamento allegro ed eccitabile, epilessia con EEG caratteristico e microcefalia acquisita. Il primo test è la metilazione, ma se è normale va sequenziato UBE3A. La terapia è sintomatica e riabilitativa, con attenzione all’epilessia e al sonno. Al concorso il nodo è sempre lo stesso: distinguere l’origine materna o paterna del difetto e collegarla alla sindrome giusta.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.