Fenilchetonuria: enzima, screening e quiz SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
La fenilchetonuria è il prototipo delle malattie metaboliche ereditarie e l’esempio più citato di condizione in cui lo screening neonatale e una dieta iniziata nelle prime settimane di vita trasformano una grave disabilità in una vita normale. Per questo il concorso SSM la ripropone con costanza, nelle domande di genetica, di pediatria, di biochimica e di sanità pubblica. In questa scheda la percorriamo dal difetto enzimatico fino alle forme tipiche di quesito, con la precisione che serve a non cadere nei distrattori più frequenti.
Che cos’è la fenilchetonuria
La fenilchetonuria (PKU) è un errore congenito del metabolismo degli aminoacidi, a trasmissione autosomica recessiva, dovuto al deficit dell’enzima fenilalanina idrossilasi. L’enzima, espresso soprattutto nel fegato, converte la fenilalanina in tirosina; la sua mancanza determina l’accumulo di fenilalanina nel sangue e nei tessuti e la deviazione del suo metabolismo verso metaboliti alternativi, i fenilchetoni, eliminati con le urine. Il termine iperfenilalaninemia indica l’insieme delle condizioni con fenilalanina plasmatica elevata, di cui la PKU classica è la forma più grave. La frequenza in Europa è nell’ordine di un caso ogni 10.000 nati, con marcate differenze regionali; in Italia è fra le più alte del continente.
Descritta negli anni Trenta a partire dall’osservazione di due fratelli con disabilità intellettiva e odore particolare delle urine, la malattia è diventata negli anni Sessanta il primo bersaglio dello screening neonatale di massa, con il test di Guthrie, e resta il modello su cui si sono costruiti tutti i programmi successivi.
Genetica e fisiopatologia
Il gene PAH, che codifica la fenilalanina idrossilasi, si trova sul braccio lungo del cromosoma 12. Sono note centinaia di varianti patogene e la maggior parte dei pazienti è eterozigote composto; la correlazione fra genotipo e attività enzimatica residua è abbastanza buona e aiuta a prevedere la gravità del fenotipo e la risposta alle terapie. Entrambi i genitori sono portatori sani e il rischio di ricorrenza a ogni gravidanza è del 25%. L’enzima richiede come cofattore la tetraidrobiopterina (BH4): in una piccola percentuale di casi, intorno all’1-2%, l’iperfenilalaninemia non dipende da PAH ma da difetti della sintesi o del riciclo di BH4, un tempo chiamati iperfenilalaninemia maligna perché non rispondono alla sola dieta e comportano un deficit anche di dopamina e serotonina, essendo BH4 cofattore pure della tirosina idrossilasi e della triptofano idrossilasi.
Il danno neurologico deriva da più meccanismi. La fenilalanina in eccesso compete con gli altri aminoacidi neutri a catena grande per lo stesso trasportatore della barriera ematoencefalica, riducendo l’ingresso nel cervello di tirosina e triptofano e quindi la sintesi dei neurotrasmettitori; interferisce con la mielinizzazione e con la sintesi proteica cerebrale; e la carenza di tirosina limita la produzione di melanina, spiegando l’ipopigmentazione. I fenilchetoni, fenilpiruvato, fenillattato e fenilacetato, sono responsabili del caratteristico odore di muffa o di topo delle urine e del sudore. Il neonato è normale alla nascita perché, durante la gravidanza, la fenilalanina viene smaltita dal fegato materno attraverso la placenta.
Clinica
Nella forma classica non trattata i primi mesi sono silenti; poi compaiono ritardo dello sviluppo psicomotorio, disabilità intellettiva progressiva e grave, microcefalia, irritabilità, iperattività, comportamenti autistici e crisi epilettiche, con quadri all’elettroencefalogramma spesso alterati. Sul piano fisico si osservano capelli chiari, occhi azzurri e cute chiara rispetto ai familiari, eczema, odore caratteristico, ipertono con iperreflessia e talora tremore. Il quadro descritto appartiene ormai ai libri di storia nei Paesi con screening, ma si osserva ancora nei bambini nati dove lo screening manca e negli adulti diagnosticati tardivamente.
Nei pazienti trattati dalla nascita lo sviluppo è normale, ma un controllo metabolico imperfetto, soprattutto nell’adolescenza e nell’età adulta quando l’aderenza alla dieta cala, si accompagna a deficit delle funzioni esecutive, rallentamento dell’elaborazione, ansia, depressione e talvolta segni neurologici come tremore e alterazioni della sostanza bianca alla risonanza. Ne deriva la raccomandazione attuale di mantenere il controllo dietetico per tutta la vita. Chi si prepara alla specializzazione in pediatria deve inoltre conoscere la sindrome da PKU materna: una donna con fenilalanina elevata durante la gravidanza espone il feto, anche se non affetto, a microcefalia, ritardo di crescita, cardiopatie congenite e disabilità intellettiva, perché l’aminoacido attraversa la placenta e si concentra nel compartimento fetale.
Diagnosi
La diagnosi avviene oggi quasi sempre con lo screening neonatale, eseguito su una goccia di sangue raccolta dal tallone su cartoncino fra le 48 e le 72 ore di vita, dopo che il neonato ha iniziato l’alimentazione proteica. La spettrometria di massa tandem misura fenilalanina e tirosina e ne calcola il rapporto, con maggiore sensibilità e specificità rispetto al test batteriologico di inibizione di Guthrie, che ha valore storico. Un risultato positivo va confermato con il dosaggio quantitativo degli aminoacidi plasmatici; in base ai valori di fenilalanina a dieta libera si distinguono la PKU classica, con valori molto elevati, le forme moderate e lievi e l’iperfenilalaninemia lieve che può non richiedere trattamento.
In ogni iperfenilalaninemia confermata è obbligatorio escludere il deficit del cofattore: si dosano le pterine urinarie, si misura l’attività della diidropteridina reduttasi negli eritrociti e si può eseguire il test da carico con BH4, che serve anche a identificare i pazienti con deficit di PAH responsivi al cofattore. L’analisi molecolare del gene PAH conferma la diagnosi, consente la consulenza genetica e orienta sulla prognosi. Nel bambino più grande o nell’adulto con disabilità intellettiva non spiegata, ipopigmentazione e odore tipico, la misurazione della fenilalanina plasmatica resta l’esame di prima linea.
Diagnosi differenziale
L’iperfenilalaninemia neonatale ha alcune cause diverse dal deficit di PAH che il concorso ama proporre. La prima è il deficit di BH4 nelle sue varie forme, da riconoscere perché la terapia è diversa e include il cofattore e i precursori dei neurotrasmettitori. La seconda è l’iperfenilalaninemia transitoria del pretermine, legata all’immaturità dell’enzima e dell’asse epatico, che si normalizza spontaneamente. La terza comprende la tirosinemia, le epatopatie neonatali e la nutrizione parenterale con eccesso di aminoacidi, in cui la tirosina è anch’essa elevata. Sul piano clinico, la disabilità intellettiva con odore anomalo delle urine richiama altre aminoacidopatie come la malattia delle urine a sciroppo d’acero, mentre l’ipopigmentazione e l’eczema possono far pensare a dermatiti o all’albinismo, che però non si accompagnano a deterioramento neurologico progressivo.
Gestione per principi
Il pilastro del trattamento è la dieta a basso contenuto di fenilalanina, iniziata entro le prime settimane di vita e mantenuta per tutta la vita. Consiste nella restrizione delle proteine naturali, sostituite da miscele di aminoacidi prive di fenilalanina ma complete di tutti gli altri nutrienti, e nell’uso di alimenti ipoproteici speciali; la fenilalanina è però un aminoacido essenziale e deve essere fornita in quantità sufficiente alla crescita, per cui la dieta si regola sul monitoraggio periodico dei livelli plasmatici, più frequente nei primi anni e nelle fasi di crescita rapida. I dolcificanti a base di aspartame vanno evitati perché liberano fenilalanina.
Nei pazienti con attività enzimatica residua che rispondono al test da carico, la sapropterina, una forma sintetica del cofattore BH4, aumenta la tolleranza dietetica e in alcuni casi consente di liberalizzare l’alimentazione. Negli adulti con controllo insufficiente è disponibile la terapia enzimatica sostitutiva con fenilalanina ammonio liasi pegilata, che degrada la fenilalanina per via alternativa, con attenzione al rischio di reazioni allergiche. La gestione comprende il supporto nutrizionale e psicologico, la valutazione neuropsicologica periodica e, nelle donne in età fertile, un programma di controllo metabolico da iniziare prima del concepimento per prevenire l’embriofetopatia. L’organizzazione dello calendario vaccinale e delle altre cure pediatriche non subisce modifiche, e questo va ricordato quando i quiz chiedono quali interventi di prevenzione siano indicati nel bambino affetto.
Complicanze e prognosi
La prognosi dipende quasi interamente dalla precocità e dalla qualità del controllo metabolico. Con dieta iniziata nel periodo neonatale e mantenuta con costanza, sviluppo cognitivo, crescita e aspettativa di vita sono normali. Ogni ritardo nell’inizio del trattamento si traduce in una perdita di quoziente intellettivo che non è più recuperabile, e la sospensione della dieta nell’adolescenza espone a difficoltà cognitive ed emotive e a lesioni della sostanza bianca. Le complicanze della dieta stessa sono le carenze nutrizionali, in particolare di vitamina B12, ferro, zinco e acidi grassi essenziali, e la ridotta densità ossea, che richiedono monitoraggio. La PKU materna non controllata rappresenta la complicanza più grave in età adulta, per le conseguenze sul nascituro. L’epilessia e la microcefalia sono esiti della malattia non trattata e non compaiono nei pazienti in buon controllo.
Come cade la fenilchetonuria al concorso
La fenilchetonuria compare al concorso in alcune forme prevedibili. La prima è la domanda sull’enzima o sul metabolita: quale enzima è deficitario, quale aminoacido si accumula, quale diventa essenziale, con la tirosina come risposta a quest’ultima. La seconda riguarda lo screening neonatale: tempi del prelievo, metodica, necessità di alimentazione proteica prima del test e valore dello screening come modello di prevenzione secondaria. La terza è il caso clinico del bambino con ritardo mentale, ipopigmentazione e odore di muffa, o dell’adulto con figli affetti da microcefalia e cardiopatia, che rimanda alla PKU materna. La quarta è la domanda di genetica, con la trasmissione autosomica recessiva, il cromosoma 12 e il rischio di ricorrenza del 25%. La quinta chiede la terapia, dove i distrattori propongono la sospensione della dieta dopo l’infanzia, mentre la risposta corretta è il mantenimento per tutta la vita, con sapropterina nei responsivi. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ripropongono queste varianti con la spiegazione dei distrattori.
In sintesi
La fenilchetonuria è un difetto autosomico recessivo della fenilalanina idrossilasi, con accumulo di fenilalanina, deficit di tirosina e danno cerebrale progressivo se non trattata. Il neonato è normale alla nascita e la diagnosi si fa con lo screening neonatale su cartoncino, confermato dal dosaggio plasmatico e dall’esclusione del deficit di BH4. La terapia è la dieta a basso contenuto di fenilalanina per tutta la vita, integrata da sapropterina nei responsivi e dalla terapia enzimatica negli adulti selezionati; la prevenzione della PKU materna è essenziale. Per il concorso vanno memorizzati enzima, cofattore, aminoacido divenuto essenziale, tempistica dello screening e principi del trattamento.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.