Emofilia A e B: guida per il concorso SSM
22 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’emofilia è il prototipo delle coagulopatie ereditarie e uno degli argomenti di ematologia che ricorrono con maggiore regolarità nelle prove del Concorso Nazionale SSM. Le domande spaziano dalla genetica alla lettura dei test di coagulazione, dalla clinica degli emartri alla gestione degli inibitori. Il candidato che padroneggia l’emofilia ha in mano anche buona parte del ragionamento sulla cascata coagulativa, perché la malattia è il modello vivente di che cosa succede quando manca uno dei fattori della via intrinseca. In questo articolo ripercorriamo la malattia con il taglio del manuale, evidenziando i punti che più spesso generano errori.
Che cos’è l’emofilia
L’emofilia è una malattia emorragica ereditaria dovuta al deficit quantitativo o qualitativo di un fattore della coagulazione. L’emofilia A dipende dal deficit di fattore VIII ed è di gran lunga la forma più comune; l’emofilia B, detta anche malattia di Christmas, dipende dal deficit di fattore IX ed è circa cinque volte meno frequente. Esiste anche un’emofilia C, da deficit di fattore XI, che però ha trasmissione autosomica, quadro clinico più lieve e viene considerata un’entità a parte. Entrambe le forme principali si trasmettono con modalità recessiva legata al cromosoma X: colpiscono quindi quasi esclusivamente i maschi, mentre le femmine sono portatrici, di norma asintomatiche o con sintomi lievi legati all’inattivazione sbilanciata del cromosoma X.
La gravità viene classificata in base all’attività residua del fattore: si parla di emofilia grave quando è inferiore all’1% del normale, moderata fra l’1 e il 5%, lieve fra il 5 e il 40%. Questa classificazione ha un’ottima corrispondenza con il fenotipo clinico: i pazienti gravi sanguinano spontaneamente, i moderati sanguinano dopo traumi minori, i lievi soprattutto dopo interventi chirurgici o traumi importanti, e talvolta ricevono la diagnosi in età adulta.
Genetica e fisiopatologia
Il gene del fattore VIII si trova sul braccio lungo del cromosoma X ed è uno dei geni più grandi del genoma umano; la mutazione più frequente nelle forme gravi è l’inversione dell’introne 22, responsabile di circa metà dei casi. Il gene del fattore IX, anch’esso sul cromosoma X, è più piccolo e le mutazioni sono più eterogenee. Circa un terzo dei casi è dovuto a mutazioni de novo, quindi l’assenza di storia familiare non esclude affatto la diagnosi.
Dal punto di vista funzionale, fattore VIII e fattore IX lavorano insieme: il fattore IX attivato, con il fattore VIII attivato come cofattore, forma il complesso “tenasico” che attiva il fattore X sulla superficie delle piastrine. La mancanza dell’uno o dell’altro compromette la fase di amplificazione della generazione di trombina. L’emostasi primaria, cioè l’adesione e l’aggregazione piastrinica, è invece conservata: per questo il tappo piastrinico iniziale si forma, ma non viene stabilizzato dalla fibrina e il sanguinamento riprende dopo ore, tipicamente nei tessuti profondi. Questa è la differenza concettuale fondamentale rispetto alle piastrinopenie e alla malattia di von Willebrand, dove il difetto riguarda l’emostasi primaria. Il fattore VIII circola legato al fattore di von Willebrand, che lo protegge dalla degradazione; per questo nella malattia di von Willebrand grave si osserva anche una riduzione secondaria del fattore VIII, un dettaglio classico nelle domande a scelta multipla.
Quadro clinico
Il segno distintivo dell’emofilia è l’emartro, cioè il sanguinamento all’interno delle articolazioni, soprattutto ginocchia, gomiti e caviglie. Nel bambino grave gli emartri compaiono con l’inizio della deambulazione e si presentano con dolore, tumefazione, calore e limitazione funzionale; il paziente esperto spesso avverte un'”aura” di formicolio prima che l’articolazione si gonfi. Gli emartri ripetuti nella stessa articolazione (“articolazione bersaglio”) portano alla sinovite cronica e all’artropatia emofilica, con distruzione della cartilagine, deformità e disabilità.
Seguono per frequenza gli ematomi muscolari, di cui quello dell’ileopsoas è particolarmente insidioso perché si manifesta con dolore addominale o inguinale, flessione antalgica dell’anca e compressione del nervo femorale, simulando un quadro chirurgico. Le emorragie del sistema nervoso centrale sono la principale causa di morte per sanguinamento; possono comparire anche senza trauma evidente nel paziente grave. Sono frequenti i sanguinamenti prolungati dopo estrazioni dentarie, circoncisione o piccole ferite, e l’ematuria. Le petecchie, al contrario, non fanno parte del quadro, e il loro riscontro deve orientare verso una piastrinopenia come la trombocitopenia immune. Nel neonato la malattia può presentarsi con cefaloematoma esteso o sanguinamento dal moncone ombelicale.
Diagnosi
Il sospetto nasce dalla storia di sanguinamenti profondi in un maschio, con o senza familiarità per via materna. Il profilo coagulativo di base mostra il pattern caratteristico: tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) allungato con tempo di protrombina (PT) normale, conta piastrinica normale, fibrinogeno normale e tempo di sanguinamento normale. L’aPTT esplora la via intrinseca e comune, che è esattamente dove agiscono i fattori VIII e IX; il PT esplora la via estrinseca, che è integra. Nelle forme lievi l’aPTT può essere solo modestamente allungato o addirittura ai limiti, perché la sensibilità del test dipende dal reagente utilizzato.
Il passo successivo è il test di miscela (mixing test): l’aPTT si corregge quando il plasma del paziente viene mescolato con plasma normale, il che indica un deficit di fattore e non la presenza di un inibitore. La conferma arriva dal dosaggio dell’attività del fattore VIII e del fattore IX, che permette anche di stabilire la gravità. Poiché un fattore VIII ridotto può dipendere dalla malattia di von Willebrand, nelle forme lievi è opportuno dosare anche l’antigene e l’attività del fattore di von Willebrand. L’analisi genetica conferma la mutazione, consente la diagnosi delle portatrici e la diagnosi prenatale, ed è utile per stimare il rischio di sviluppare inibitori.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale ruota attorno alle altre cause di aPTT allungato isolato. La malattia di von Willebrand è la coagulopatia ereditaria più frequente in assoluto, ha trasmissione autosomica (colpisce anche le femmine), si presenta con sanguinamenti mucosi ed epistassi, e mostra un tempo di sanguinamento o un test di funzione piastrinica alterati. Il deficit di fattore XI, l’emofilia C, ha un’espressione clinica molto variabile e poco correlata al livello del fattore. Il deficit di fattore XII allunga l’aPTT ma non causa sanguinamenti, un tranello classico. Il lupus anticoagulant allunga l’aPTT, non si corregge al mixing test e si associa paradossalmente a trombosi.
Fra le forme acquisite va ricordata l’emofilia acquisita, dovuta ad autoanticorpi contro il fattore VIII, che compare nell’anziano, nel post-partum, in associazione a neoplasie o malattie autoimmuni: si presenta con grandi ematomi cutanei e muscolari in un paziente senza storia emorragica, e il mixing test non corregge. Quando i tempi di coagulazione sono tutti allungati e il fibrinogeno è basso bisogna invece pensare a un consumo, come nella coagulazione intravascolare disseminata, o a una grave insufficienza epatica.
Terapia per principi
Il pilastro del trattamento è la terapia sostitutiva con concentrati del fattore mancante, plasmaderivati o ricombinanti. La strategia più efficace nelle forme gravi è la profilassi, cioè la somministrazione regolare del fattore per mantenere livelli sufficienti a prevenire gli emartri spontanei e l’artropatia; i concentrati a emivita prolungata hanno ridotto la frequenza delle infusioni. Il trattamento “on demand” viene riservato agli episodi emorragici nelle forme meno gravi, con dosi calcolate in base al livello di fattore che si vuole raggiungere, più alto per le emorragie pericolose per la vita e per la chirurgia.
Nell’emofilia A lieve la desmopressina può essere efficace, perché stimola il rilascio di fattore VIII e di fattore di von Willebrand dai depositi endoteliali; non ha alcun effetto nell’emofilia B. Gli antifibrinolitici sono utili come terapia aggiuntiva nei sanguinamenti mucosi e nelle procedure odontoiatriche, mentre sono controindicati in caso di ematuria per il rischio di ostruzione delle vie urinarie da coaguli. Una svolta recente è rappresentata dagli anticorpi bispecifici che mimano la funzione del fattore VIII avvicinando fattore IX attivato e fattore X, utilizzabili in profilassi anche nei pazienti con inibitori; sono in sviluppo e in uso in contesti selezionati le terapie geniche. Nei pazienti con inibitori ad alto titolo si ricorre agli agenti bypassanti, che generano trombina senza passare per il complesso tenasico, e ai protocolli di induzione della tolleranza immunitaria. Sono da evitare i farmaci antiaggreganti e le iniezioni intramuscolari, e il paziente deve essere seguito da un centro specializzato.
Complicanze
L’artropatia emofilica cronica è la complicanza più diffusa e la principale causa di disabilità; la profilassi precoce ne ha ridotto molto l’incidenza. Lo sviluppo di inibitori, cioè alloanticorpi contro il fattore infuso, riguarda una quota rilevante dei pazienti con emofilia A grave, soprattutto nelle prime esposizioni al concentrato, ed è la complicanza terapeutica più seria perché rende inefficace la terapia sostitutiva standard. Si sospetta quando un sanguinamento non risponde alla dose abituale e si conferma con il test di Bethesda. Le emorragie intracraniche e gli ematomi con sindrome compartimentale sono le emergenze da riconoscere subito, con un approccio simile a quello richiesto per un ematoma epidurale traumatico: prima si somministra il fattore, poi si esegue l’imaging. Le infezioni trasmesse con i plasmaderivati (HIV, epatite C) hanno segnato la storia della malattia nei decenni passati, ma con i processi di inattivazione virale e i prodotti ricombinanti questo rischio è oggi trascurabile.
Come cade l’emofilia al concorso
Nelle prove SSM l’emofilia si presenta in alcune forme ben riconoscibili. La più classica è il quesito sul laboratorio: “un bambino con emartri ricorrenti mostra aPTT allungato, PT normale, piastrine normali: qual è la diagnosi più probabile?” e la risposta esatta è l’emofilia, mentre le alternative comprendono la malattia di von Willebrand, la piastrinopenia e il deficit di vitamina K. Una seconda forma verte sulla genetica: la trasmissione X-linked recessiva, i figli maschi di una portatrice con rischio del 50%, le figlie di un emofilico tutte portatrici, la possibilità di mutazioni de novo. La terza riguarda la distinzione fra emofilia A e B, e la domanda trabocchetto sulla desmopressina, che funziona solo nella forma A lieve. La quarta forma è il caso dell’ematoma dell’ileopsoas che simula un’appendicite, oppure il paziente anziano senza storia emorragica con grandi ematomi e mixing test che non corregge, cioè l’emofilia acquisita. Infine ci sono le domande sugli inibitori e sugli agenti bypassanti. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ripropongono questi schemi con la spiegazione di ogni alternativa, il modo più efficace per fissare le differenze fra le coagulopatie. Chi vuole inquadrare il tema nella prospettiva della scelta della scuola può leggere anche la nostra pagina sulle scuole di specializzazione in medicina.
In sintesi
L’emofilia è una coagulopatia ereditaria X-linked recessiva da deficit di fattore VIII (forma A) o di fattore IX (forma B), classificata in grave, moderata e lieve in base all’attività residua. Si manifesta con emartri, ematomi muscolari e sanguinamenti profondi ritardati, senza petecchie. Il laboratorio mostra aPTT allungato con PT e piastrine normali, mixing test che corregge e dosaggio del fattore ridotto. La terapia si basa sulla sostituzione del fattore, in profilassi nelle forme gravi, con desmopressina solo nell’emofilia A lieve, e su agenti bypassanti o anticorpi bispecifici quando compaiono inibitori. Riconoscere il pattern dei test di coagulazione è la chiave per rispondere correttamente al concorso.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.