Potenziale d’azione
Definizione
Gli studi pionieristici sulla bioelettricità delle membrane nervose, culminati nel 1957 e riconosciuti con il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia del 1963 a John C. Eccles, Alan L. Hodgkin e Andrew F. Huxley, hanno chiarito la base ionica dell’eccitazione, dell’inibizione e della trasmissione dei segnali nel sistema nervoso. Le conclusioni di tali indagini, estendibili a tutte le cellule eccitabili, costituiscono il quadro concettuale di questo paragrafo.
La membrana delle cellule nervose e muscolari è definita eccitabile poiché, a seguito di uno stimolo adeguato, può subire una rapida depolarizzazione transitoria, invertendo per breve tempo la polarità del potenziale di membrana e originando un potenziale d’azione.
La forma d’onda tipica registrata nell’assone mediante un microelettrodo intracellulare, con il riferimento in soluzione extracellulare, è riportata in (Figura 06.16-01). Salvo diversa indicazione, ci riferiremo al comportamento dell’assone, che rappresenta un modello generale per altre membrane eccitabili, come quelle delle fibre muscolari.
In condizioni di riposo la differenza di potenziale tra il citoplasma e il liquido extracellulare è circa −90 mV: in tale stato la membrana è polarizzata. Il potenziale d’azione è un evento locale e di breve durata (pochi millisecondi), con proprietà sperimentali così sintetizzabili:
- insorge solo se lo stimolo induce una depolarizzazione oltre una soglia, tipicamente compresa tra −60 mV e −40 mV; la soglia può variare tra fibre differenti;
- si presenta come un impulso di durata di norma compresa tra 1 e 10 ms, con ampiezza di circa 100–120 mV; la fase ascendente è più rapida della fase discendente, come evidenziato in (Figura 06.16-01);
- si propaga senza attenuazione lungo la membrana con velocità dell’ordine di 1–100 m/s, in funzione delle proprietà elettriche di membrana e della cinetica di variazione della permeabilità allo ione sodio.
Stimoli di natura elettrica, meccanica, termica o chimica possono avviare la depolarizzazione, modificando transitoriamente la permeabilità di membrana e permettendo l’ingresso di cariche positive. Questo è coerente con un modello fondato sull’equazione di Goldman, che mette in relazione il potenziale di membrana con le concentrazioni e le permeabilità ioniche.
\[V_m = \dfrac{RT}{ZF}\,\ln\!\left[\dfrac{\{\mathrm{K}^+\}_e + \dfrac{P_{\mathrm{Na}}}{P_{\mathrm{K}}}\,\{\mathrm{Na}^+\}_e}{\{\mathrm{K}^+\}_i + \dfrac{P_{\mathrm{Na}}}{P_{\mathrm{K}}}\,\{\mathrm{Na}^+\}_i}\right]\].
La relazione (V_m = \frac{RT}{ZF} \ln \left[ \frac{\{\text{K}^+\}_e + \frac{P_{\text{Na}}}{P_{\text{K}}} \{\text{Na}^+\}_e}{\{\text{K}^+\}_i + \frac{P_{\text{Na}}}{P_{\text{K}}} \{\text{Na}^+\}_i} \right]) esprime il potenziale di riposo assumendo un trasporto attivo Na⁺/K⁺ elettrogenico e dipendente da ATP. Il grafico in (Figura 06.16-02) illustra come \(V_m\) vari al variare del rapporto di permeabilità \(P_{\mathrm{Na}}/P_{\mathrm{K}}\). A riposo, per \(V_m \approx -90\) mV, si osserva tipicamente \(P_{\mathrm{Na}}/P_{\mathrm{K}} \approx 10^{-2}\).
Se \(P_{\mathrm{Na}}=0\), la (V_m = \frac{RT}{ZF} \ln \left[ \frac{\{\text{K}^+\}_e + \frac{P_{\text{Na}}}{P_{\text{K}}} \{\text{Na}^+\}_e}{\{\text{K}^+\}_i + \frac{P_{\text{Na}}}{P_{\text{K}}} \{\text{Na}^+\}_i} \right]) si riduce all’equazione di Nernst per il potassio, con \(V_m \approx -97\) mV; se invece \(P_{\mathrm{K}}=0\) (ovvero \(P_{\mathrm{Na}}/P_{\mathrm{K}} \to \infty\)), si ottiene il potenziale di equilibrio del sodio, \(V_m \approx +66\) mV.
Quando uno stimolo porta \(V_m\) oltre la soglia, il rapporto \(P_{\mathrm{Na}}/P_{\mathrm{K}}\) cresce rapidamente (Figura 06.16-02), riflettendo l’apertura di canali del sodio voltaggio-dipendenti. L’ingresso massivo di Na⁺ riduce la carica negativa interna e accentua la depolarizzazione. Si instaura così un circuito di retroazione positiva: più la membrana si depolarizza, più aumenta \(P_{\mathrm{Na}}\), accelerando ulteriormente la salita del potenziale.
Il fenomeno, descritto come “ciclo di Hodgkin”, è auto-rinforzante fino a quando meccanismi di inattivazione dei canali del sodio e l’incremento più lento, ma sostenuto, della permeabilità al potassio non innescano la ripolarizzazione. Il tempo di attivazione dei canali K⁺ è infatti ritardato rispetto a quello dei canali Na⁺: \(P_{\mathrm{K}}\) è ancora in fase crescente quando \(P_{\mathrm{Na}}\) inizia a decrescere, favorendo il ritorno verso valori negativi di \(V_m\). Poiché \(P_{\mathrm{K}}\) rimane elevata per un intervallo successivo, si osserva un’iperpolarizzazione transitoria (afterhyperpolarization) con potenziali temporaneamente più negativi del valore di riposo, come visibile in (Figura 06.16-01) e in (Figura 06.16-02).
Il contributo della pompa Na⁺/K⁺-ATPasi è essenziale su scala temporale più lunga per ristabilire gradienti ionici e bilancio elettrochimico, mentre la fase rapida di ripolarizzazione è dominata dalla cinetica dei canali voltaggio-dipendenti. L’intero processo richiede energia metabolica, poiché il mantenimento dei gradienti di Na⁺ e K⁺ è accoppiato all’idrolisi di ATP.
La generazione del potenziale d’azione comporta flussi ionici transmembrana: Na⁺ entra prevalentemente nella fase ascendente, K⁺ esce soprattutto nella fase discendente. La quantità di carica scambiata per singolo impulso è tuttavia molto piccola rispetto alle concentrazioni totali: nell’assone gigante, per esempio, l’ingresso di Na⁺ durante un singolo potenziale d’azione può essere dell’ordine di \(1{,}2 \cdot 10^{-12}\) mol/cm², insufficiente a modificare in modo apprezzabile le concentrazioni intracellulari, fatta eccezione per fibre con diametro estremamente ridotto (< 0,1 μm).
Le membrane non eccitabili, come quelle degli eritrociti, non sviluppano potenziali d’azione: in esse le proprietà di permeabilità e il rapido intervento dei sistemi di trasporto attivo impediscono che la depolarizzazione superi la soglia necessaria ad avviare la retroazione positiva tipica della fase ascendente (Figura 06.16-01).
Una volta innescato, il potenziale d’azione non resta confinato al punto di origine, ma si propaga come un’onda autorigenerativa lungo la membrana, senza decremento di ampiezza. La velocità di conduzione dipende, oltre che dalla dinamica di \(P_{\mathrm{Na}}\) e \(P_{\mathrm{K}}\), anche da resistenza e capacità di membrana e, nei nervi mielinici, dalla presenza dei nodi di Ranvier che favoriscono la conduzione saltatoria (Figura 06.16-03).
Completa la fenomenologia il periodo refrattario: subito dopo l’impulso, l’inattivazione dei canali del sodio determina una fase refrattaria assoluta in cui non è possibile evocare un nuovo potenziale; segue una fase refrattaria relativa, durante la quale un impulso può essere suscitato solo con stimoli di intensità maggiore, coerentemente con la persistente elevazione di \(P_{\mathrm{K}}\) e con l’iperpolarizzazione post-impulso.
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