Negli eucarioti il ciclo cellulare viene regolato a livello molecolare da un sistema di controllo
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Definizione
Il doppio strato fosfolipidico costituisce l’impalcatura comune a tutte le membrane cellulari e delimita una barriera selettiva al passaggio di soluti idrofili in entrambe le direzioni; tuttavia, la specificità funzionale delle membrane è affidata in larga misura alle proteine integrali e periferiche. Nelle cellule animali, le proteine rappresentano circa il 50% della massa totale della membrana plasmatica; la frazione restante è formata principalmente da lipidi, con una quota minore di carboidrati legati covalentemente a lipidi (glicolipidi) e a proteine (glicoproteine). Poiché le singole molecole lipidiche sono molto più piccole delle proteine, il numero di lipidi supera di gran lunga quello delle proteine, con un rapporto numerico approssimativo pari a \( n_{\text{lipidi}} \approx 50\, n_{\text{proteine}} \) (Figura 05.02-19).
Le proteine di membrana contribuiscono a funzioni eterogenee e tra loro complementari, quali il trasporto selettivo, la trasduzione del segnale, l’ancoraggio strutturale e l’attività catalitica (Figura 05.02-15) e (Tabella 05.02-01). In termini operativi, si possono distinguere le seguenti categorie principali:
- trasportatori, canali e pompe, che regolano il passaggio di nutrienti, metaboliti e ioni attraverso il doppio strato impedendo al contempo la dissipazione dei gradienti elettrochimici;
- recettori, che riconoscono ligandi extracellulari e innescano risposte intracellulari mediante cambiamenti conformazionali o cascati di segnalazione;
- molecole di adesione e proteine di ancoraggio, che collegano la membrana alla matrice extracellulare o al citoscheletro, modulando forma cellulare e meccanotrasduzione;
- enzimi associati alla membrana, che catalizzano reazioni localizzate, spesso organizzate in complessi multiproteici.
Ogni tipo di membrana intracellulare o plasmatica presenta una “firma” proteica caratteristica che riflette le sue funzioni specializzate: la composizione e l’abbondanza relativa delle proteine variano, infatti, tra compartimenti e tra cellule diverse, conferendo proprietà meccano-chimiche e di segnalazione distintive.
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| Classe funzionale | Proteina | Ruolo biologico |
|---|---|---|
| Trasportatori | Pompa sodio (Na⁺/K⁺-ATPasi) | Espelle attivamente Na⁺ dalla cellula e introduce K⁺, mantenendo il potenziale di membrana |
| Canali ionici | Canale di dispersione per il K⁺ | Favorisce il deflusso di K⁺, stabilizzando il potenziale elettrico della membrana |
| Proteine di ancoraggio | Integrine | Collegano la membrana cellulare alla matrice extracellulare e ai filamenti intracellulari |
| Recettori | Recettore del PDGF | Media il legame con fattori di crescita, attivando vie di segnalazione intracellulare |
| Enzimi | Adenilato ciclasi | Produce AMP ciclico in risposta a stimoli esterni, regolando processi di segnalazione |
Proteine di membrana e loro funzioni
Le proteine della membrana cellulare svolgono attività essenziali che vanno dal trasporto di ioni e metaboliti al riconoscimento di segnali extracellulari. Alcune agiscono come canali o pompe, altre come recettori o punti di ancoraggio strutturale, mentre gli enzimi di membrana partecipano ai meccanismi di trasduzione dei segnali e al mantenimento dell’omeostasi cellulare.
Le proteine si associano alla membrana per mezzo di soluzioni strutturali differenti, tutte fondate sul principio dell’amfipatia: segmenti idrofobi si dispongono nella regione apolare del doppio strato, mentre domini idrofili si affacciano sui compartimenti acquosi su uno o entrambi i lati della membrana:
- Numerose proteine attraversano il doppio strato una o più volte, sporgendo su entrambi i versanti della membrana (Figura 05.02-01); i segmenti transmembrana sono in genere α-eliche idrofobiche di 20–25 residui, compatibili con lo spessore della regione idrofoba (circa 3,0–3,5 nm), oppure, in specifici contesti di membrana esterna batterica e di organelli, barili β; le porzioni idrofile formano anse o domini esposti al citosol e allo spazio extracellulare;
- alcune proteine sono localizzate per lo più nel citoplasma e associate al foglietto citosolico mediante un’α-elica anfipatica superficiale, la cui faccia apolare interagisce con le code lipidiche e quella polare con l’acqua o con teste fosfolipidiche cariche (Figura 05.02-01); tali interazioni sono spesso stabilizzate da contatti elettrostatici con lipidi acidi, come fosfatidilserina e fosfatidilinositoli;
- un ulteriore gruppo è completamente esterno al doppio strato e vi è ancorato tramite uno o più gruppi lipidici legati covalentemente alla proteina (Figura 05.02-01); tra le ancore citosoliche figurano miristoilazione (C14), palmitoilazione (C16) e prenilazione (farnesile/geranilgeranile), mentre sul versante non citosolico è frequente l’ancora GPI (glicosilfosfatidilinositolo), che fissa la proteina al foglietto esterno;
- infine, altre proteine non toccano direttamente i lipidi, ma sono reclutate su una delle due facce della membrana tramite legami non covalenti a proteine già integrate o ancorate alla membrana (Figura 05.02-01).
È consuetudine raggruppare sotto il termine proteine integrali di membrana quelle la cui interazione con il doppio strato è diretta — che si tratti di segmenti transmembrana, di eliche anfipatiche immerse nel foglietto citosolico o di ancore lipidiche covalenti. La loro estrazione richiede la solubilizzazione del bilayer con detergenti, ad esempio non ionici come Triton X-100 o digitonina, o, per analisi denaturanti, detergenti ionici come SDS. Le proteine di membrana periferiche, legate soprattutto tramite interazioni proteina‑proteina, possono invece essere rilasciate con trattamenti più blandi, quali alte concentrazioni saline, variazioni di pH o carbonato alcalino, che non perturbano l’integrità del doppio strato.
La topologia delle proteine di membrana è asimmetrica: domini glicanosilati e ancore GPI si trovano esclusivamente sul versante non citosolico, mentre molte modificazioni lipidiche aciliche o preniliche sono rivolte al citosol. Tale asimmetria, unita all’organizzazione laterale dei lipidi, contribuisce alla formazione di microdomini funzionali e alla regolazione spaziale dei processi di trasporto, segnalazione e adesione (Figura 05.02-15) e (Tabella 05.02-01).
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| Classe funzionale | Proteina | Ruolo biologico |
|---|---|---|
| Trasportatori | Pompa sodio (Na⁺/K⁺-ATPasi) | Espelle attivamente Na⁺ dalla cellula e introduce K⁺, mantenendo il potenziale di membrana |
| Canali ionici | Canale di dispersione per il K⁺ | Favorisce il deflusso di K⁺, stabilizzando il potenziale elettrico della membrana |
| Proteine di ancoraggio | Integrine | Collegano la membrana cellulare alla matrice extracellulare e ai filamenti intracellulari |
| Recettori | Recettore del PDGF | Media il legame con fattori di crescita, attivando vie di segnalazione intracellulare |
| Enzimi | Adenilato ciclasi | Produce AMP ciclico in risposta a stimoli esterni, regolando processi di segnalazione |
Proteine di membrana e loro funzioni
Le proteine della membrana cellulare svolgono attività essenziali che vanno dal trasporto di ioni e metaboliti al riconoscimento di segnali extracellulari. Alcune agiscono come canali o pompe, altre come recettori o punti di ancoraggio strutturale, mentre gli enzimi di membrana partecipano ai meccanismi di trasduzione dei segnali e al mantenimento dell’omeostasi cellulare.
Le proteine di membrana presentano un orientamento rigoroso rispetto al doppio strato lipidico, requisito essenziale per la loro funzione. In un recettore transmembrana, ad esempio, il dominio deputato al riconoscimento del segnale deve essere esposto verso l’ambiente extracellulare, mentre le porzioni coinvolte nella trasduzione devono risiedere nel citoplasma (Figura 05.02-15). Tale orientamento deriva dal meccanismo di biosintesi e inserzione co-traduzionale nella membrana, che stabilisce la topologia definitiva dei segmenti transmembrana e dei loop extra- e citoplasmatici. In generale, i tratti della catena che sporgono all’esterno e all’interno della cellula sono uniti da segmenti immersi nel core idrofobo del doppio strato (Figura 05.02-01), ricchi di residui con catene laterali apolari, i quali evitano l’acqua e si associano preferenzialmente all’ambiente lipidico.
A differenza delle catene laterali idrofobe, i legami peptidici dell’ossatura polipeptidica sono polari e quindi intrinsecamente idrofili (Figura 05.02-02). All’interno della regione priva d’acqua del doppio strato, questi gruppi carbonilici e ammidici tendono a soddisfare la propria capacità di formare legami idrogeno tra loro. La conformazione che massimizza il numero di legami idrogeno interni è l’α-elica, che rappresenta perciò la soluzione strutturale più comune per attraversare la membrana (Figura 05.02-16). Nelle α-eliche transmembrana, le catene laterali idrofobe sono orientate verso la periferia dell’elica, dove interagiscono con le code aciliche dei fosfolipidi, mentre i legami idrogeno tra gli atomi dell’ossatura restano schermati all’interno dell’elica stessa (Figura 05.02-03).
La lunghezza di un segmento elicoidale che attraversa il core idrofobo è in genere di 20–25 residui, coerente con lo spessore della regione apolare del doppio strato. Poiché l’α-elica avanza di circa 0,15 nm per residuo lungo l’asse, il numero minimo di amminoacidi richiesto per attraversare una regione di circa 3,0 nm è: \[ \begin{aligned} t &\approx 3,0 \text{ nm},\\ \Delta z_{\text{per residuo}} &\approx 0,15 \text{ nm},\\ n &\approx \frac{t}{\Delta z} \approx \frac{3,0}{0,15} \approx 20. \end{aligned} \] Questa stima aiuta a identificare nei polipeptidi i tratti transmembrana tramite indici di idropatia distribuiti su finestre di 19–25 residui.
Molte proteine transmembrana attraversano il doppio strato una sola volta (Figura 05.02-01). In tale classe rientrano frequentemente recettori per segnali extracellulari o proteine di adesione. Al contrario, i canali e numerosi trasportatori richiedono più segmenti transmembrana per comporre pori idrofili o siti di legame e translocazione attraverso la membrana; per questo le proteine che la attraversano ripetutamente utilizzano un fascio di α-eliche (Figura 05.02-01). In molte proteine multipasso, porzioni delle eliche sono anfipatiche: i residui apolari occupano un versante, rivolto verso i lipidi, mentre i residui polari o carichi si allineano sul versante opposto. In ambiente membranario, tali eliche anfipatiche si associano lateralmente formando un anello nel quale le superfici apolari si affacciano ai lipidi, e le superfici polari delimitano un poro acquoso continuo (Figura 05.02-04). La disposizione delle catene laterali e la geometria del fascio modulano selettività e gating del poro.
Sebbene l’α-elica sia la conformazione dominante per i segmenti transmembrana, alcune proteine adottano una strategia alternativa basata su foglietti β, che si arrotolano in un cilindro β (o barile β) (Figura 05.02-01). In questi assemblaggi, le catene laterali orientate verso il lume del cilindro tendono a essere polari e definiscono il canale idrofilo, mentre quelle esposte alla matrice lipidica sono apolari. Le porine costituiscono un esempio paradigmatico: esse formano ampi pori idratati nelle membrane esterne batteriche e mitocondriali, consentendo il passaggio controllato di nutrienti, metaboliti e ioni inorganici attraverso la membrana esterna, pur limitando l’ingresso di molecole di dimensioni maggiori (Figura 05.02-05). La regolazione della permeabilità dipende da dimensioni del poro, cariche distribuite all’interno del lume e loop esterni che possono parzialmente occludere il canale.
L’orientamento topologico è ulteriormente stabilizzato da caratteristiche chimiche asimmetriche: i residui basici sono spesso arricchiti sul lato citosolico (positive-inside rule), mentre domini esposti verso l’esterno o verso il lume di organelli ossidanti tendono a ospitare ponti disolfuro e siti di glicosilazione. Questi elementi, insieme ai segnali topogenici riconosciuti durante l’inserzione, concorrono a fissare la disposizione mostrata in (Figura 05.02-15) e (Figura 05.02-01).
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Lo studio biochimico e strutturale delle proteine di membrana richiede la loro estrazione in forma nativa da un ambiente fortemente anisotropo, in parte acquoso e in parte lipidico. Poiché la maggior parte delle metodiche analitiche opera in soluzione acquosa, il passo iniziale per isolare tali proteine prevede la disgregazione controllata del doppio strato lipidico e la stabilizzazione della superficie idrofoba della proteina una volta esposta all’acqua. A questo scopo si impiegano detergenti, piccole molecole anfipatiche con una singola coda idrofoba, la cui geometria conica favorisce in acqua la formazione di micelle e non di doppi strati (Figura 05.02-06). Al di sopra della concentrazione micellare critica (CMC), i detergenti auto-assemblano micelle che possono inglobare segmenti idrofobi di lipidi e proteine.
Quando membrane biologiche sono incubate con un eccesso di detergente, le code idrofobe del detergente si associano tanto alle superfici idrofobe delle proteine transmembrana quanto alle code aciliche dei fosfolipidi. Questo processo rompe le interazioni idrofobe cooperative che stabilizzano il doppio strato, portando alla formazione di complessi miscelle-proteina (proteina–detergente) e di micelle miste lipide–detergente, entrambi solubili in acqua (Figura 05.02-07). La porzione polare del detergente schermando le regioni idrofobe consente così di trasferire le proteine di membrana in soluzione, preservandone l’architettura di base e, spesso, l’attività:
- Tipologia di detergenti e impatto funzionale: i detergenti non ionici e zwitterionici (ad esempio maltosidi o tensioattivi neutri) sono in genere più “blandi” e favoriscono il mantenimento dell’attività nativa; i detergenti ionici (come SDS) sono più potenti ma spesso denaturanti, utili per analisi che richiedono catene srotolate;
- Parametri chiave: CMC e numero di aggregazione determinano l’efficienza di solubilizzazione e la dimensione delle micelle; la temperatura e la forza ionica del tampone modulano la stabilità dei complessi proteina–detergente;
- Separazione e caratterizzazione: una volta solubilizzate, le proteine possono essere purificate mediante cromatografia di affinità, a scambio ionico o per esclusione dimensionale, mantenendo il detergente al di sopra della CMC per evitare l’aggregazione;
- Rimozione controllata del detergente e reconstituzione: la dialisi, l’assorbimento su resine apolari o la diluizione sotto CMC permettono di scambiare o rimuovere il detergente per ricostituire le proteine in liposomi o in dischi lipidici stabilizzati da proteine, ripristinando un ambiente membranario definito.
Il dosaggio e la scelta del detergente sono critici: un eccesso può destabilizzare interazioni intramolecolari essenziali, mentre una concentrazione insufficiente non solubilizza completamente la membrana. In pratica, si ottimizzano tipo di detergente, CMC e condizioni di tampone per massimizzare la resa in complessi proteina–detergente funzionali, che possono essere poi separati l’uno dall’altro e distinti dalle micelle lipide–detergente per analisi biochimiche, strutturali e funzionali successive (Figura 05.02-07).
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Per lungo tempo la conoscenza della struttura delle proteine di membrana è derivata da approcci indiretti. La determinazione diretta ad alta risoluzione si è basata storicamente sulla cristallografia a raggi X, tecnica che richiede cristalli ben ordinati. Le proteine inserite nel doppio strato lipidico, essendo anfipatiche, devono essere estratte e stabilizzate in micelle di detergente o in matrici lipidiche: questi ambienti, spesso eterogenei per dimensione e composizione, rendono la cristallizzazione assai più ardua rispetto alle proteine solubili del citosol o dei fluidi extracellulari. Negli ultimi anni, tuttavia, innovazioni metodologiche hanno ampliato in modo sostanziale il repertorio di strutture disponibili:
- cristallografia a raggi X ottimizzata, con uso di fasi lipidiche cubiciche e detergenti più blandi per preservare la conformazione nativa;
- crio-microscopia elettronica a singola particella, che consente di ottenere strutture senza cristallizzazione, con risoluzioni prossime a livello atomico;
- spettroscopia NMR in ambienti mimetici della membrana (come nanodischi e bicelle), utile per proteine di dimensioni medio-piccole;
- microscopia elettronica di cristalli bidimensionali, per proteine che si ordinano in membrane.
Un caso emblematico è la batteriorodopsina, abbondante nella membrana di Halobacterium salinarum (già Halobacterium halobium), un archeo alofilo. La sua architettura ha chiarito con precisione come una α-elica attraversi il doppio strato lipidico: la proteina possiede sette segmenti transmembrana elicoidali e una cromoforo non proteico, il retinale, legato covalentemente tramite una base di Schiff a una lisina di una delle eliche. La batteriorodopsina funziona come pompa protonica che trasferisce ioni H⁺ verso l’esterno sfruttando l’energia luminosa assorbita dal retinale. L’isomerizzazione fotoindotta del retinale avvia una sequenza ordinata di micro-rilassamenti conformazionali nelle eliche immerse nella membrana, i quali portano al rilascio vettoriale di un protone all’esterno e al reset del sito di legame interno (Figura 05.02-08). L’azione concertata di migliaia di molecole, in presenza di luce, genera un gradiente protonico transmembrana che viene in seguito convertito in energia chimica sotto forma di ATP. In termini funzionali, la batteriorodopsina rientra tra le proteine trasportatrici che spostano selettivamente ioni e piccole molecole attraverso la membrana (Figura 05.02-17), costituendo un paradigma per comprendere come le proteine transmembrana accoppino cambiamenti conformazionali a flussi ionici direzionali.
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Le membrane biologiche sono film ultrasottili e intrinsecamente fragili: lo spessore di una membrana plasmatica è dell’ordine di 4–5 nm. Per eguagliare lo spessore di un comune foglio di carta di circa 0,1 mm, occorrerebbero oltre 20 000 membrane sovrapposte. Per prevenire deformazioni e rotture, la maggior parte delle cellule affida la stabilità meccanica a impalcature proteiche alle quali la membrana è ancorata tramite proteine transmembrana.
Nell’ambiente vegetale, fungino e batterico, la resistenza è assicurata prevalentemente da una parete cellulare esterna, rigida e fibrosa, formata da polisaccaridi e proteine che avvolgono la membrana. Nelle cellule animali, prive di parete, la membrana è sostenuta dal cortex (o reticolo corticale), una rete di proteine fibrose adesa alla faccia citoplasmatica della membrana plasmatica. Il cortex degli eritrociti umani, oggetto di studi approfonditi, mostra un’organizzazione regolare e relativamente semplice. Queste cellule, di forma biconcava (Figura 05.02-09), dipendono da un reticolo a maglie formato principalmente da spettrina, una proteina dimerica allungata e flessibile (lunghezza di circa 100 nm), organizzata in filamenti che si interconnettono con brevi filamenti di actina. Il reticolo è vincolato alla membrana tramite proteine adattatrici intracellulari (come ankyrina e proteina 4.1R) che collegano la spettrina a specifiche proteine transmembrana, tra cui il canale banda 3 e la glicoforina (Figura 05.02-09).
La rilevanza fisiologica di questa architettura emerge nei difetti ereditari della spettrina o dei suoi partner di ancoraggio: in tali condizioni, i globuli rossi assumono morfologia sferica o ellittica, risultano più fragili e vanno incontro a emolisi con conseguente anemia. Nella maggior parte delle cellule animali non eritroidi il cortex include una trama molto più complessa, ricca di actina e miosina II, capace di generare tensione corticale e di mediare processi come endocitosi, esocitosi, emissione di protrusioni e migrazione. Il reticolo corticale, oltre a impartire resistenza meccanica, funge da piattaforma di ancoraggio e compartimentazione per componenti della membrana, influenzando la distribuzione spaziale di recettori e trasportatori e contribuendo alla definizione di domini funzionali.
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Il doppio strato lipidico si comporta come un fluido bidimensionale in cui lipidi e molte proteine diffondono lateralmente. La mobilità laterale delle proteine fu evidenziata in esperimenti di fusione tra cellule umane e murine: inizialmente i marcatori proteici specifici di ciascuna cellula rimangono segregati, ma nel giro di decine di minuti si mescolano fino a uniformarsi sulla superficie della cellula ibrida (Figura 05.02-10). Tecniche come FRAP (fluorescence recovery after photobleaching) hanno confermato la natura dinamica della membrana, misurando coefficienti di diffusione e frazioni mobili.
Questa visione, sebbene corretta, non esaurisce la complessità organizzativa delle membrane. Le cellule sono in grado di confinare insiemi di proteine in regioni specifiche, dando origine a domini di membrana specializzati. I principali meccanismi di compartimentazione includono (Figura 05.02-11):
- ancoraggio a strutture extracellulari relativamente stazionarie, come componenti della matrice extracellulare o proteine di cellule vicine attraverso giunzioni adesive;
- interazioni con strutture citoplasmatiche poco mobili, in particolare con il cortex cellulare, che crea “recinti” citoscheletrici e punti di ancoraggio (Figura 05.02-09);
- formazione di barriere di diffusione, quali le giunzioni strette, che impediscono la migrazione laterale di lipidi e proteine attraverso confini subcellulari;
- oligomerizzazione e organizzazione in piattaforme molecolari o in microdomini lipidici ricchi di colesterolo e sfingolipidi, che riducono la diffusività locale.
Un esempio rilevante è l’epitelio intestinale, in cui la polarità funzionale richiede che i trasportatori per l’assorbimento di nutrienti siano confinati alla superficie apicale esposta al lume, mentre altri trasportatori rivolti all’efflusso verso il compartimento interstiziale si localizzano alle superfici basale e laterale (Figura 05.02-18). Tale segregazione è mantenuta da giunzioni strette che formano una cintura continua lungo la linea di contatto tra cellule adiacenti (Figura 05.02-12): queste strutture sigillano le membrane contigue (Figura 05.02-02) e agiscono come barriere alla diffusione laterale, preservando la distribuzione asimmetrica dei componenti di membrana.
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Nello strato esterno della membrana plasmatica sono presenti lipidi e proteine decorati da catene glucidiche. La maggior parte delle proteine transmembrana è glicata sotto forma di glicoproteine, con oligosaccaridi di lunghezza variabile, oppure come proteoglicani, in cui lunghe catene polisaccaridiche solforate (glicosaminoglicani) sono legate a un core proteico. I glicolipidi contribuiscono ulteriormente al profilo glucidico. Questi carboidrati, esposti sul versante non citoplasmatico, formano un rivestimento denominato glicocalice, ben visibile come strato denso alla microscopia elettronica (Figura 05.02-13).
Il glicocalice svolge funzioni molteplici:
- protezione meccanica e chimica della superficie cellulare, schermando la membrana da stress e da agenti litici;
- idratazione e lubrificazione: le catene glucidiche idrofile trattengono acqua e rendono la superficie scivolosa, facilitando, ad esempio, il passaggio di cellule ematiche in microvasi stretti;
- riconoscimento e adesione cellula-cellula o cellula-matrice mediante interazioni specifiche tra lectine e determinanti glucidici;
- definizione di identità cellulare e tissutale, come nel caso degli antigeni dei gruppi sanguigni ABO presenti su glicolipidi e glicoproteine della membrana eritrocitaria.
Benché gli oligosaccaridi delle glicoproteine di membrana siano spesso corti (tipicamente 2–15 unità saccaridiche), la loro diversità strutturale è enorme. A differenza delle catene peptidiche, gli zuccheri possono collegarsi attraverso differenti atomi (legami 1→2, 1→3, 1→4, 1→6), con configurazione anomerica α o β, e con ramificazioni multiple. Anche limitandosi a tre monosaccaridi, il numero di disposizioni possibili è sufficiente a generare molte centinaia di trisaccaridi distinti. Questa “codifica glicidica” è letta da proteine leganti zuccheri, tra cui le lectine, che presentano domini di riconoscimento per specifici epitopi glucidici.
Tali interazioni governano processi biologici chiave. Nel riconoscimento gametico, determinanti oligosaccaridici della zona pellucida e della membrana dello spermatozoo mediano l’adesione iniziale. Durante le prime fasi della risposta infiammatoria, i neutrofili esprimono carboidrati superficiali che sono selettivamente riconosciuti da lectine (come le selectine) espresse dall’endotelio dei vasi nella regione infetta: il legame transitorio consente il rotolamento, seguito da adesione salda e diapedesi verso il tessuto interessato (Figura 05.02-14). Insieme, questi esempi illustrano come il glicocalice integri protezione fisica e comunicazione molecolare, orchestrando il comportamento collettivo delle cellule nei tessuti.
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