I recettori accoppiati a enzimi, analogamente ai recettori accoppiati a proteine G, sono proteine transmembrana che presentano il sito di legame per il ligando sulla superficie esterna della membrana plasmatica (Figura 05.25-13). A differenza dei recettori accoppiati a proteine G, tuttavia, il dominio citoplasmatico di questi recettori possiede direttamente un’attività catalitica oppure associa, in modo stabile e regolato, un enzima citosolico con funzione definita. La loro importanza emerse dallo studio delle risposte a proteine segnale extracellulari, in gran parte fattori di crescita e citochine, che modulano crescita, proliferazione, differenziamento e sopravvivenza cellulare nei tessuti animali (Tabella 05.25-01). Questi mediatori agiscono spesso in prossimità del sito di secrezione e a concentrazioni estremamente basse, tipicamente nell’intervallo picomolare-nanomolare, ossia circa da \(10^{-11}\) a \(10^{-9}\) M. Le risposte da loro evocate sono per lo più lente, richiedono ore, e coinvolgono cascate intracellulari che convergono su modificazioni dell’espressione genica.

Nonostante il ruolo centrale nella regolazione trascrizionale, i recettori accoppiati a enzimi possono innescare anche rimodellamenti rapidi dell’architettura citoscheletrica, con effetti immediati su forma cellulare e motilità. In tali contesti, il segnale extracellulare non è sempre una proteina solubile; di frequente si tratta di proteine ancorate alla matrice o alla superficie di cellule adiacenti, che fungono da segnali di contatto durante l’adesione e la migrazione.

La famiglia più ampia di recettori accoppiati a enzimi è costituita dai recettori tirosina chinasi (RTK, Receptor Tyrosine Kinase), nei quali il dominio citoplasmatico esercita un’attività chinasica specifica per residui di tirosina su substrati intracitoplasmatici selezionati. Nei paragrafi successivi verranno considerati i principi di attivazione degli RTK in risposta a segnali extracellulari, la propagazione del segnale lungo due direttrici principali che confluiscono su molteplici proteine effettrici, e i casi in cui recettori accoppiati a enzimi deviano da queste vie per modulare più direttamente la trascrizione. Poiché anomalie della segnalazione mediata da RTK e recettori affini promuovono crescita, sopravvivenza, differenziamento anomalo e invasività, alterazioni in tali circuiti sono frequentemente implicate nell’oncogenesi.

Accanto agli RTK, rientrano tra i recettori accoppiati a enzimi anche: i recettori serina/treonina chinasi (ad es. recettori per TGF-β), i recettori guanilato ciclasi di membrana, i recettori tirosina fosfatasi e i recettori privi di attività catalitica intrinseca che reclutano chinasi citoplasmatiche non recettoriali (p.es. le chinasi della famiglia JAK nelle vie JAK-STAT). Tale varietà strutturale consente un’ampia gamma di logiche di segnalazione, dalla fosforilazione proteica a modifiche dei livelli di secondi messaggeri.

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Recettori di superficie delle cellule

I recettori di superficie delle cellule possono essere raggruppati in tre classi principali. (A) Recettori accoppiati a canali ionici: si aprono o si chiudono in risposta al legame della propria molecola segnale extracellulare. Sono anche detti canali ionici controllati dal trasmettitore. (B) Recettori accoppiati a proteine G: una volta attivati dal legame con la molecola segnale extracellulare, trasmettono il segnale a una proteina che lega il GTP (proteina G) che si trova sul lato opposto della membrana cellulare; la proteina G, a sua volta, attiva (o inattiva) un enzima (o un canale ionico, qui non visibile), sempre nella membrana cellulare. Per semplicità, la proteina G è rappresentata come un’unica molecola, anche se, come vedremo, è un complesso di tre subunità. (C) Recettori accoppiati a enzimi: l’unione con la molecola segnale extracellulare attiva un sito enzimatico posto all’altro capo del recettore, all’interno della cellula. Molti recettori accoppiati a enzimi possiedono essi stessi attività catalitica (a sinistra), mentre altri dipendono da un enzima distinto che si associa alla forma attivata del recettore (a destra).

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Affinché un recettore accoppiato a enzimi svolga la funzione di trasduttore, l’interazione del ligando con il dominio extracellulare deve tradursi nell’attivazione del modulo enzimatico intracellulare (o dell’enzima a esso associato). A differenza dei GPCR, che attraversano la membrana sette volte, i recettori accoppiati a enzimi possiedono in genere un singolo segmento transmembrana α-elicoidale. Poiché un’unica elica non è efficiente nel trasmettere grandi riarrangiamenti conformazionali attraverso il doppio strato, l’attivazione si realizza prevalentemente tramite cambiamenti nello stato di oligomerizzazione. Nella maggioranza degli RTK, il legame del ligando promuove l’avvicinamento di due monomeri e la formazione di un dimero, che può essere stabilizzato dal ligando stesso (dimerizzazione mediata dal ligando) o da domini extracellulari predisposti all’interazione. L’accostamento delle code citoplasmatiche consente l’autofosforilazione in trans del dominio chinasico, innescando l’attività catalitica e aprendo i siti di docking su residui di tirosina specifici.

La fosforilazione delle tirosine nel dominio citosolico del recettore crea siti di legame ad alta affinità per un repertorio di proteine di segnalazione che possiedono domini di riconoscimento di fosfo-tirosina, quali SH2 e PTB. Sulle code degli RTK si organizza quindi un complesso di trasduzione costituito da numerosi componenti, spesso dell’ordine di 10–20 specie proteiche (Figura 05.25-01). Alcune vengono esse stesse fosforilate e attivate dal recettore, propagando il segnale; altre funzionano da adattatori o piattaforme di assemblaggio, collegando il recettore ad ulteriori nodi della rete (Figura 05.25-14). Meccanismi analoghi consentono a proteine di segnalazione di riconoscere lipidi fosforilati prodotti nella membrana in risposta a stimoli, creando ulteriori siti di reclutamento e compartimentalizzazione della risposta.

Una volta costituiti, questi complessi convertono il segnale in una risposta coordinata attivando simultaneamente più vie che raggiungono bersagli distinti all’interno della cellula. Ciò permette di integrare programmi funzionali complessi, come proliferazione o differenziamento, che richiedono il coordinamento di molteplici effettori. La durata e l’ampiezza della risposta dipendono da meccanismi di spegnimento che includono:

• defosforilazione dei residui di tirosina del recettore e dei componenti del segnale a opera di proteina tirosina fosfatasi;
• endocitosi mediata da clatrina o caveole degli RTK attivati, spesso preceduta da ubiquitinazione dipendente da E3 ligasi, con successivo riciclo o degradazione lisosomiale, processo condiviso anche da alcuni GPCR;
• feedback negativi intracitoplasmatici, ad esempio induzione di inibitori o fosfatasi specifiche che limitano la propagazione del segnale.

Sebbene diversi RTK reclutino insiemi distinti di effettori, alcuni moduli ricorrono con alta frequenza. Tra questi figurano:

• la fosfolipasi C-γ, che opera in modo strettamente analogo alla fosfolipasi C attivata dai GPCR nella via dei fosfoinositidi, generando diacilglicerolo e IP₃ e promuovendo l’attivazione della proteina chinasi C e il rilascio di Ca²⁺ dai depositi intracellulari (Figura 05.25-15);
• le vie Ras–MAP chinasi e PI3K–Akt, frequentemente attivate a valle degli RTK e responsabili rispettivamente di programmi proliferativi/differenziativi e di segnali di crescita e sopravvivenza;
• adattatori citosolici quali Grb2, Shc e scaffold modulari, che collegano i siti fosfo-tirosinici del recettore alle GTPasi della famiglia Ras e ad altre chinasi a valle.

Oltre alle risposte trascrizionali, gli RTK e altri recettori accoppiati a enzimi possono indurre riconfigurazioni rapide del citoscheletro, modulando GTPasi della famiglia Rho, complessi di adesione e dinamiche di actina; in molti casi lo stimolo è fornito da proteine di membrana o di matrice non diffusibili che fungono da segnali spazialmente ristretti durante la migrazione cellulare (Figura 05.25-02).

La corretta regolazione temporale e spaziale di queste vie è essenziale per l’omeostasi tissutale; mutazioni attivanti nei recettori o nei loro effettori, così come perdita di controlli negativi, determinano iperattività del segnale con esiti patologici, tra cui numerose neoplasie. La natura modulare delle piattaforme di segnalazione su RTK spiega, inoltre, l’efficacia clinica di inibitori mirati delle chinasi, di anticorpi contro i recettori e di agenti che interferiscono con l’endocitosi o la degradazione recettoriale (Figura 05.25-03).

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Attivazione di un RTK e complessi di segnalazione intracellulare

L’attivazione di un RTK stimola l’assemblaggio di un complesso di segnalazione intracellulare. Solitamente il legame di una molecola segnale al dominio extracellulare di un recettore tirosina chinasi (RTK) provoca l’associazione di due molecole del recettore in un dimero. La molecola segnale qui rappresentata è essa stessa un dimero e quindi può fisicamente collegare due molecole di recettore. In altri casi il legame della molecola segnale modifica la conformazione del recettore in modo tale da indurre la dimerizzazione (non mostrata). Con la dimerizzazione i domini con attività tirosina chinasica delle code intracellulari dei due recettori vengono a contatto e le code intracellulari si fosforilano a vicenda su più residui di tirosina. Ogni tirosina fosforilata funge da sito di attracco specifico per varie proteine di segnalazione intracellulari che concorrono a trasmettere il segnale all’interno della cellula; queste proteine possiedono un dominio (in questo caso, il dominio SH2) specializzato nell’interazione con specifici residui fosforilati di tirosina del recettore attivato o di un’altra proteina di segnalazione intracellulare.

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Funzioni delle proteine segnale intracellulari

Le proteine segnale intracellulari possono trasmettere, amplificare, integrare e diffondere il segnale in ingresso. In questo esempio una proteina recettore situata sulla superficie cellulare trasduce un segnale extracellulare in un segnale intracellulare, il quale dà inizio a una o più vie di segnalazione che propagano il segnale all’interno della cellula. Ciascuna di queste vie comprende proteine segnale che possono realizzare una o più delle funzioni qui illustrate. Alcune, per esempio, integrano segnali provenienti da altre vie di segnalazione intracellulari. Molte delle tappe del processo possono essere regolate da altre molecole o eventi cellulari. Si noti che alcune delle proteine di una via di segnalazione possono essere mantenute in stretta vicinanza di un’impalcatura proteica che permette loro di essere attivate in specifiche zone della cellula e con maggiore velocità, selettività ed efficienza. Più avanti in questo capitolo tratteremo la produzione e le funzioni di messaggeri intracellulari di piccole dimensioni, comunemente chiamati secondi messaggeri.

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La fosfolipasi C attiva due vie di segnalazione

Quando un fosfoinositide di membrana viene idrolizzato dalla fosfolipasi C attivata, si formano due piccole molecole messaggere. L’inositolo 1,4,5-trifosfato (IP₃) diffonde nel citosol e innesca la liberazione di ioni Ca²⁺ dal reticolo endoplasmatico, facendo aprire specifici canali per il Ca²⁺ nelle membrane dell’organulo. Il Ca²⁺ si riversa nel citosol a causa del forte gradiente elettrochimico presente attraverso la membrana del reticolo. Il diacilglicerolo resta nella membrana cellulare e, insieme al Ca²⁺, contribuisce all’attivazione dell’enzima proteina chinasi C (PKC), richiamato dal citosol presso la membrana cellulare. La PKC, a sua volta, fosforila un suo gruppo di proteine bersaglio intracellulari, propagando ulteriormente il segnale. All’attivazione di vie di segnalazione simili la subunità α e il complesso βγ della proteina Gq sono coinvolte nell’attivazione della fosfolipasi C.

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RTK e attivazione della Ras

Gli RTK attivano la Ras. Una proteina adattatrice si aggancia a una particolare fosfotirosina del recettore attivato. L’adattatore recluta una proteina attivatrice della Ras (Ras-GEF) che stimola la Ras a scambiare il GDP a essa legato con una molecola di GTP. La Ras attivata può ora stimolare ulteriori proteine della via di segnalazione. Si noti che la proteina Ras è unita con legame covalente a un gruppo lipidico (in rosso) che la ancora alla membrana cellulare.

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Ras e modulo MAP chinasi

La Ras attiva il modulo di segnalazione della MAP chinasi. Una proteina Ras attivata attiva, a sua volta, un modulo di segnalazione basato su tre proteine chinasi che trasmette il segnale. L’ultima chinasi del modulo, la MAP chinasi, fosforila ulteriori proteine di segnalazione o proteine effettrici all’interno della cellula.

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Non tutti i recettori accoppiati a enzimi demandano il messaggio a lunghe cascate citoplasmatiche; alcuni instradano l’informazione verso il nucleo con una via quasi diretta. Un paradigma è Notch, un recettore essenziale negli animali, attivo sia in fase embrionale sia in età adulta, che in Drosophila governa, tra l’altro, la selezione delle cellule nervose per inibizione laterale (Figura 05.25-08). In questo sistema, il recettore stesso contribuisce alla regolazione trascrizionale. Il legame di ligandi di membrana come Delta, esposti sulla cellula adiacente, induce clivaggi proteolitici sequenziali del recettore: la porzione intracitoplasmatica viene rilasciata e trasloca nel nucleo, dove coopera con fattori di trascrizione per modulare un set definito di geni bersaglio sensibili a Notch (Figura 05.25-09).

Meccanicisticamente, l’attivazione dipende da un taglio extracellulare mediato da metalloproteasi di tipo ADAM e da una scissione intramembrana catalizzata dal complesso γ-secretasi; il frammento nucleare (NICD) si associa a proteine della famiglia CSL, reclutando coattivatori e convertendo complessi repressivi in attivi. Questa “corsia preferenziale” consente di collegare contatti cellula‑cellula a programmi trascrizionali con notevole rapidità, minimizzando l’intermediazione citoplasmatica (Figura 05.25-04).

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Segnalazione Notch e inibizione laterale

La segnalazione mediante Notch controlla la produzione di cellule nervose nel moscerino della frutta Drosophila. Nell’embrione il sistema nervoso ha origine da un foglietto di cellule epiteliali. In questo foglietto alcune cellule isolate iniziano a specializzarsi come neuroni (in blu), mentre quelle vicine mantengono la struttura del foglietto epiteliale. I segnali che controllano questo processo si trasmettono tramite il contatto diretto tra cellule: in un processo chiamato inibizione laterale ogni futuro neurone invia un segnale inibitore alle cellule con cui viene a contatto, dissuadendole dall’intraprendere il processo di specializzazione in neurone. Sia la molecola segnale (in questo caso la proteina Delta) sia la molecola recettore (detta Notch) sono proteine transmembrana e la via di segnalazione è un esempio di segnalazione da contatto.

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Recettore Notch e regolazione della trascrizione

Il recettore Notch è esso stesso un regolatore della trascrizione. Quando la proteina segnale Delta legata alla membrana lega il suo recettore Notch sulla superficie di una cellula vicina, il recettore subisce un taglio proteolitico. La parte ora libera della coda citoplasmatica del recettore si trasferisce nel nucleo, dove attiva dei geni che rispondono a Notch.

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RTK e via di segnalazione PI 3 chinasi/Akt

Alcuni RTK attivano la via di segnalazione PI 3 chinasi/Akt. Un segnale extracellulare per la sopravvivenza cellulare, come può essere un IGF, attiva un recettore RTK, che richiama a sé e attiva la PI 3 chinasi, la quale fosforila un fosfoinositide inserito nel lato citoplasmatico della membrana cellulare. Il fosfoinositide fosforilato attrae proteine di segnalazione intracellulari dotate di uno specifico dominio di riconoscimento. Una di esse, l’Akt, è una proteina chinasi che viene attivata presso la membrana dalla fosforilazione mediata da altre due proteine chinasi (qui chiamate proteina chinasi 1 e 2); la proteina chinasi 1 è anch’essa richiamata dai siti d’attracco del lipide fosforilato. Una volta attivata, l’Akt si allontana dalla membrana cellulare e va a fosforilare varie proteine su specifici residui di serina e di treonina, che partecipano a tappe successive della via di segnalazione (non mostrate).

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Una seconda via breve verso il nucleo è percorsa da molecole segnale idrofobe che utilizzano recettori intracellulari (Figura 05.25-16). Tra queste rientrano gli ormoni steroidei, come cortisolo, estradiolo e testosterone, e gli ormoni tiroidei, tra cui la tiroxina T₄ (Figura 05.25-10). Queste molecole attraversano la membrana plasmatica delle cellule bersaglio e legano recettori situati nel citosol o direttamente nel nucleo. Tali proteine recettoriali, considerate complessivamente “recettori nucleari”, una volta attivate modulano l’espressione genica in maniera specifica (Figura 05.25-05).

In condizioni basali i recettori nucleari sono inattivi, spesso associati a chaperoni o corepressori. Il legame dell’ormone induce un pronunciato rimodellamento conformazionale che abilita dimerizzazione, legame a elementi di risposta sul DNA e reclutamento di cofattori che attivano o reprimono la trascrizione (Figura 05.25-11). Specificità e diversità nascono da tre dimensioni complementari: selettività di legame ligando‑recettore, riconoscimento di distinti siti regolativi sul genoma e contesto cellulare, che determina il repertorio di cofattori e lo stato della cromatina. Così, il medesimo ormone può orchestrare insiemi genici differenti in cellule diverse, generando risposte fisiologiche non sovrapponibili (Figura 05.25-06).

I recettori nucleari e i loro ligandi hanno un impatto sistemico nella fisiologia umana (Tabella 05.25-01). Alterazioni genetiche in questi assi di segnalazione comportano fenotipi marcati. Un esempio è la sindrome da insensibilità agli androgeni, dovuta a varianti inattivanti del recettore del testosterone: in individui con assetto cromosomico XY, la produzione di androgeni è presente ma le cellule non possono tradurre il segnale. Nella forma completa, i genitali esterni assumono morfologia femminile, con assenza di risposta puberale ai segnali androgenici pur in presenza di livelli circolanti di ormone; nella forma parziale, compaiono quadri intermedi, a testimonianza di come un singolo recettore governi programmi trascrizionali in molti tessuti diversi, dal sistema riproduttivo al sistema nervoso.

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Recettori di superficie e recettori intracellulari

Le molecole segnale extracellulari possono legare sia recettori di superficie sia recettori intracellulari. (A) Moltissime molecole segnale extracellulari non possono attraversare direttamente la membrana cellulare, perché hanno dimensioni relativamente grandi e sono idrofile: si legano invece a recettori della superficie cellulare, che, a loro volta, generano una o più molecole di segnalazione all’interno della cellula bersaglio. (B) Invece, alcune molecole di segnalazione extracellulari, piccole e idrofobe, diffondono attraverso la membrana cellulare della cellula bersaglio e vanno ad attivare direttamente enzimi intracellulari o a legare recettori interni nel citosol oppure nel nucleo (come in questa figura), regolando così la trascrizione genica o altre funzioni.

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Ormoni idrofobi e recettori intracellulari

Alcuni ormoni, le cui molecole sono piccole e idrofobe, si legano a recettori intracellulari che agiscono da regolatori della trascrizione. Sebbene tali molecole segnale differiscano per struttura chimica e funzione, esse agiscono tutte quante legandosi a recettori intracellulari di natura proteica, i quali a loro volta fungono da regolatori della trascrizione. Questi recettori non sono identici, ma sono correlati dal punto di vista evolutivo e appartengono tutti alla superfamiglia dei recettori nucleari. 

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Akt e sopravvivenza cellulare

L’Akt attivata promuove la sopravvivenza cellulare. Una delle vie secondo le quali l’Akt promuove la sopravvivenza comporta la fosforilazione e l’inattivazione della proteina Bad. Nello stato non fosforilato, questa proteina promuove l’apoptosi (una forma di suicidio cellulare) legandosi a una proteina detta Bcl2 che, nella forma libera, sopprime l’apoptosi. La Bad, quando è fosforilata dall’Akt, rilascia la Bcl2 che, liberata così dall’inibizione, può bloccare l’apoptosi, favorendo la sopravvivenza della cellula.

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Cortisolo e attivazione della trascrizione

Il cortisolo, un ormone steroideo, esercita la sua azione attivando un fattore di trascrizione. Il cortisolo è uno degli ormoni prodotti dalle ghiandole surrenali in risposta allo stress. Diffonde direttamente attraverso la membrana cellulare e lega il suo recettore, localizzato nel citosol. Il complesso ormone-recettore è quindi trasportato nel nucleo attraverso i pori nucleari. L’unione con il cortisolo attiva il recettore, che può quindi legarsi a specifiche sequenze regolatrici del DNA e attivare o reprimere la trascrizione di geni bersaglio (nella figura è mostrata solo l’attivazione). Mentre i recettori del cortisolo e di alcuni ormoni steroidei si trovano nel citosol, i recettori di altre molecole segnale della stessa famiglia si trovano nel nucleo già legati al DNA, anche in assenza dell’ormone.

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Akt e attivazione della chinasi Tor

L’Akt stimola le cellule a crescere attivando la serina/treonina chinasi Tor. Il legame di un fattore di crescita a un RTK attiva la via di segnalazione PI 3 chinasi/Akt . L’Akt attiva quindi indirettamente la Tor, fosforilando e inibendo una proteina che aiuta a mantenere inattiva la Tor (non mostrato). La Tor stimola la sintesi di proteine e ne inibisce la degradazione fosforilando proteine cruciali per questi processi (non mostrate). Il farmaco antitumorale rapamicina rallenta la crescita e la proliferazione delle cellule inibendo la Tor. Il nome di Tor deriva proprio dal fatto che è un bersaglio della rapamicina.

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La linea evolutiva che conduce alle piante si è separata da quella degli animali più di un miliardo di anni fa, a partire da un progenitore eucariotico unicellulare. La transizione verso la pluricellularità è quindi avvenuta in modo indipendente, con l’emersione di soluzioni molecolari parzialmente convergenti e in parte divergenti. Una base genetica comune, ereditata da antenati unicellulari già capaci di comunicare, spiega alcune somiglianze; tuttavia, differenze sostanziali riflettono la storia evolutiva separata.

Le piante impiegano ampiamente recettori di superficie di tipo chinasi serina/treonina, appartenenti a vaste famiglie di recettori simili a chinasi (RLK) in Arabidopsis thaliana, coinvolti nella crescita, nello sviluppo e nella risposta a patogeni. A differenza degli animali, nelle piante sono rari recettori GPCR canonici, non si osserva un ruolo centrale per AMP ciclico e mancano archetipi di RTK e recettori nucleari steroidei tipici del regno animale. Uno dei circuiti meglio caratterizzati è la risposta all’etilene, un ormone gassoso che regola eventi quali germinazione e maturazione dei frutti, sfruttato anche in post‑raccolta per modulare la maturazione del pomodoro.

I recettori dell’etilene sono proteine di membrana che, pur funzionando come recettori accoppiati a chinasi, non sono imparentati con le classi descritte negli animali. Peculiare è la loro attività costitutiva in assenza di ligando: senza etilene il recettore attiva una chinasi a valle che sopprime la trascrizione dei geni di risposta nel nucleo; quando l’etilene si lega, recettore e chinasi vengono inattivati, liberando la trascrizione dei geni bersaglio (Figura 05.25-12). Questa logica di “de‑repressione” è ricorrente nei circuiti vegetali.

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Via di segnalazione dell’etilene e attivazione genica

La via di segnalazione dell’etilene mette in funzione i geni bersaglio liberandoli da un’inibizione. (A) Quando l’etilene è assente, il recettore attiva direttamente una proteina chinasi che promuove indirettamente la distruzione del regolatore della trascrizione che attiva i geni della risposta all’etilene. Questi geni restano quindi inattivi. (B) Quando l’etilene è presente, sia il recettore sia la chinasi sono inattivi; il regolatore della trascrizione resta intatto e induce la trascrizione dei geni della risposta all’etilene. La chinasi con la quale interagisce il recettore dell’etilene è una serina/treonina chinasi strettamente correlata alla MAP chinasi chinasi chinasi delle cellule animali. Si noti che il recettore dell’etilene si trova nel reticolo endoplasmatico e che l’etilene è un gas; di conseguenza, l’etilene può passare facilmente all’interno della cellula per raggiungere il suo recettore.

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Sia nelle piante sia negli animali, le cellule integrano flussi simultanei di informazioni per decidere risultati complessi, come sopravvivenza o morte, proliferazione, differenziamento, rimodellamento morfologico, motilità e secrezione di mediatori (Figura 05.25-17). Questa integrazione nasce dalla fitta interconnessione tra vie di segnalazione, con estesa comunicazione incrociata. In tale rete, le proteine chinasi svolgono un ruolo nodale: oltre a fosforilare i componenti del proprio percorso, spesso modificano elementi di vie parallele, ridisegnando il flusso informativo (Figura 05.25-07).

Nel genoma umano, il repertorio delle chinasi codificanti è dell’ordine di qualche centinaio di geni, corrispondente a una piccola ma strategica frazione dell’intero gene set proteico; in una cellula di mammifero coesistono molte centinaia di chinasi diverse. Molte proteine segnale presentano multipli siti fosforilabili, ciascuno dedicato a chinasi differenti: la combinazione degli stati fosforilativi agisce come dispositivo logico che integra ingressi multipli in un’unica uscita (Figura 05.25-14). Tre meccanismi frequenti di integrazione includono:

• somma e sottrazione di segnali via fosforilazioni su siti distinti, con bilancio tra chinasi e fosfatasi;
• feed‑forward e feedback che generano soglie, memoria e oscillazioni, influenzando sensibilità e dinamica;
• cooperatività nella fosforilazione multi‑sito, che può produrre risposte ultrasensibili con comportamento tipo interruttore.

La cooperatività può essere descritta da una funzione tipo Hill, in cui la frazione di molecole attivate A dipende dalla concentrazione di segnale S:

\[ A(S) = \frac{S^{n}}{K^{n} + S^{n}}, \]

dove n>1 riflette l’ultrasensibilità emergente da più eventi di fosforilazione coordinati. In questo modo, reti chinasi e adattatori proteici si comportano come circuiti computazionali distribuiti, capaci di filtrare rumore, eseguire decisioni binarie o risposte graduali, e veicolare l’informazione su molteplici bersagli a valle.

La mappatura di queste reti è in rapido avanzamento: nuove componenti e collegamenti vengono costantemente identificati, così come vie finora sconosciute. Sebbene il sequenziamento dei genomi abbia fornito elenchi completi di attori della trasduzione, la sfida cruciale rimane capire come, nel contesto cellulare nativo, tali elementi cooperino nel tempo e nello spazio per trasformare una combinazione mutevole di segnali ambientali in comportamenti che massimizzino adattamento e sopravvivenza.

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Dipendenza delle cellule animali dai segnali extracellulari

Una cellula animale dipende da vari segnali extracellulari. Ogni tipo di cellula è dotato di un corredo di recettori proteici che le permettono di rispondere a un ben preciso insieme di molecole segnale prodotte da altre cellule. Queste molecole segnale possono agire in combinazione per regolare il comportamento della cellula. Come mostra questa illustrazione, le cellule possono aver bisogno di più di un segnale (frecce blu) per sopravvivere, di ulteriori segnali (frecce rosse) per crescere e dividersi e di altri segnali ancora (frecce verdi) per differenziarsi. Quasi tutte le cellule, in assenza dei segnali necessari, vanno incontro a un processo di suicidio chiamato apoptosi.

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GPCR e RTK nelle vie di segnalazione intracellulari

GPCR e RTK attivano entrambi molteplici vie di segnalazione intracellulari. La figura illustra cinque di queste vie di segnalazione: due guidate da GPCR (mediante adenilato ciclasi o fosfolipasi C) e tre guidate da RTK (mediante fosfolipasi C, Ras e PI 3 chinasi). Benché ogni via sia diversa dalle altre, alcuni componenti per la trasmissione del segnale sono comuni. Siccome alla fine tutte e cinque attivano proteina chinasi (riquadro in grigio), sembra che in linea di principio ogni via sia in grado di regolare praticamente ogni processo nella cellula.

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Funzioni delle proteine segnale intracellulari

Le proteine segnale intracellulari possono trasmettere, amplificare, integrare e diffondere il segnale in ingresso. In questo esempio una proteina recettore situata sulla superficie cellulare trasduce un segnale extracellulare in un segnale intracellulare, il quale dà inizio a una o più vie di segnalazione che propagano il segnale all’interno della cellula. Ciascuna di queste vie comprende proteine segnale che possono realizzare una o più delle funzioni qui illustrate. Alcune, per esempio, integrano segnali provenienti da altre vie di segnalazione intracellulari. Molte delle tappe del processo possono essere regolate da altre molecole o eventi cellulari. Si noti che alcune delle proteine di una via di segnalazione possono essere mantenute in stretta vicinanza di un’impalcatura proteica che permette loro di essere attivate in specifiche zone della cellula e con maggiore velocità, selettività ed efficienza. Più avanti in questo capitolo tratteremo la produzione e le funzioni di messaggeri intracellulari di piccole dimensioni, comunemente chiamati secondi messaggeri.

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