Il legame di un ligando extracellulare a un recettore accoppiato a proteine G (GPCR) induce una transizione conformazionale del recettore che, sulla faccia citosolica della membrana, abilita l’interazione con una proteina G eterotrimerica. Per comprendere come il segnale venga propagato, è utile richiamare l’architettura e la dinamica funzionale di queste proteine. Le proteine G appartengono a famiglie diverse, ognuna selettiva per specifici GPCR e per particolari effettori di membrana (enzimi o canali ionici), ma condividono un disegno modulare: una subunità α (Gα) e un dimero Gβγ. Due componenti del complesso sono ancorati al foglietto citosolico della membrana grazie a code lipidiche (ad esempio, miristoilazione/palmitoilazione su Gα e prenilazione su Gγ), che favoriscono il corretto posizionamento e l’efficienza di accoppiamento.

Nello stato basale, Gα lega GDP ed è inattiva (Figura 05.24-02). L’interazione con un GPCR stimolato conferisce al recettore attività di fattore di scambio dei nucleotidi guaninici (GEF), riducendo l’affinità di Gα per il GDP e consentendo la sua sostituzione con GTP, favorito dall’elevato rapporto citosolico GTP/GDP. L’evento di scambio può portare alla separazione di Gα-GTP dal dimero Gβγ, oppure a una loro riorganizzazione pur mantenendo un contatto transitorio; in entrambi i casi, sia Gα-GTP sia Gβγ acquisiscono la capacità di legare direttamente effettori di membrana e di modulare la trasduzione del segnale (Figura 05.24-02).

L’intensità e la durata della risposta dipendono dal tempo in cui le subunità attive restano associate ai loro bersagli. Questo intervallo è determinato dalla GTPasi intrinseca di Gα, spesso accelerata da proteine regolatrici della segnalazione delle G (RGS), che catalizzano l’idrolisi del GTP: \( \mathrm{G\alpha{\text -}GTP} \rightarrow \mathrm{G\alpha{\text -}GDP} + \mathrm{P_i} \). Una volta idrolizzato il GTP, Gα-GDP si riaccoppia a Gβγ, riformando il complesso inattivo (Figura 05.24-03). Tale ciclo, che avviene tipicamente nell’arco di pochi secondi, consente un controllo fine dello spegnimento del segnale e prepara la proteina G a eventuali successive riattivazioni da parte di GPCR ancora occupati dal ligando. In molte cellule, la portata complessiva della risposta risulta inoltre modulata dai meccanismi di desensibilizzazione del recettore (fosforilazione mediata da GRK e legame di arrestine), che limitano la capacità del GPCR di funzionare come GEF.

Image Gallery

GPCR attivato e attivazione delle proteine G

Un GPCR attivato attiva le proteine G promuovendo l’espulsione del GDP e l’assunzione del GTP da parte della subunità α. (A) Nello stato non stimolato, il recettore e la proteina G sono entrambi inattivi. Qui sono rappresentati come entità molecolari separate nella membrana cellulare, ma è noto che almeno in alcuni casi sono associati in un complesso preformato. (B) Il legame di un segnale extracellulare al recettore ne modifica la conformazione, alterando di conseguenza anche la conformazione della proteina G a esso legata. La subunità α della proteina G, nella nuova conformazione, può scambiare il suo GDP con una molecola di GTP. Lo scambio innesca un ulteriore cambiamento della conformazione, che attiva sia la subunità α sia il complesso βγ, che sono ora in grado di interagire con le loro proteine bersaglio della membrana cellulare.Il recettore resta attivo per tutto il tempo che la molecola segnale esterna resta legata, per cui può catalizzare l’attivazione di molte molecole della proteina G. Si noti che sia la subunità α sia la subunità γ della proteina G sono unite conlegame covalente a molecole lipidiche (in rosso) che servono ad ancorarle alla membrana cellulare.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

GPCR attivato e attivazione delle proteine G

Un GPCR attivato attiva le proteine G promuovendo l’espulsione del GDP e l’assunzione del GTP da parte della subunità α. (A) Nello stato non stimolato, il recettore e la proteina G sono entrambi inattivi. Qui sono rappresentati come entità molecolari separate nella membrana cellulare, ma è noto che almeno in alcuni casi sono associati in un complesso preformato. (B) Il legame di un segnale extracellulare al recettore ne modifica la conformazione, alterando di conseguenza anche la conformazione della proteina G a esso legata. La subunità α della proteina G, nella nuova conformazione, può scambiare il suo GDP con una molecola di GTP. Lo scambio innesca un ulteriore cambiamento della conformazione, che attiva sia la subunità α sia il complesso βγ, che sono ora in grado di interagire con le loro proteine bersaglio della membrana cellulare.Il recettore resta attivo per tutto il tempo che la molecola segnale esterna resta legata, per cui può catalizzare l’attivazione di molte molecole della proteina G. Si noti che sia la subunità α sia la subunità γ della proteina G sono unite conlegame covalente a molecole lipidiche (in rosso) che servono ad ancorarle alla membrana cellulare.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Disattivazione della proteina G tramite idrolisi del GTP

La subunità α della proteina G si autodisattiva idrolizzando il GTP a essa legato. Quando una subunità α attivata lega la sua proteina bersaglio, la attiva o, in certi casi, la disattiva (la figura mostra solo l’attivazione) e questo stato dura finché le due proteine restano unite. Nel giro di qualche secondo l’attività catalitica della subunità α idrolizza il GTP a essa legato a GDP. La perdita del GTP rende inattiva la subunità α, che pertanto si dissocia dalla proteina bersaglio e si lega nuovamente al complesso βγ (qualora in precedenza si fossero dissociati). La proteina G inattiva così ricostituita è pronta per legarsi a un altro recettore attivato. La subunità α e il complesso βγ attivati possono entrambi interagire con proteine bersaglio della membrana cellulare.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Il comportamento a interruttore delle proteine G illustra un principio cardine della segnalazione cellulare: l’accensione del segnale è inscindibile dai meccanismi che ne garantiscono l’arresto controllato. Proprio questi dispositivi di spegnimento rappresentano punti di vulnerabilità. Nel colera, il batterio intestinale Vibrio cholerae secerne la tossina colerica, che entra negli enterociti e ADP-ribosila la Gαs, compromettendo la sua attività GTPasica. Gαs resta bloccata nello stato GTP-legato e continua a stimolare l’adenilato ciclasi, con produzione persistente di AMP ciclico (cAMP). L’aumento di cAMP attiva la proteina chinasi A e potenzia la conduttanza al cloruro del canale CFTR, provocando un robusto efflusso di Cl⁻ nel lume, seguito osmotica­mente da Na⁺ e acqua; ne risultano diarrea acquosa profusa e disidratazione potenzialmente letale se non si ripristinano prontamente acqua ed elettroliti.

Un meccanismo concettualmente affine, ma con esito molecolare opposto su Gα, caratterizza la pertosse. Bordetella pertussis produce una tossina che ADP-ribosila Gαi vicino all’estremità carbossiterminale, impedendole di interagire con il GPCR e di scambiare GDP con GTP. Gαi rimane così intrappolata nello stato GDP-legato inattivo e non può inibire l’adenilato ciclasi. Anche in questo caso l’effetto finale è un incremento inappropriato e prolungato del cAMP, che, a livello delle vie aeree, contribuisce a un’alterata regolazione dell’epitelio e alla tosse parossistica, facilitando la diffusione del patogeno. In sintesi, colera e pertosse colpiscono snodi distinti dello stesso circuito (Gαs vs Gαi), ma convergono sull’iperattivazione dell’adenilato ciclasi e dei suoi effetti a valle.

Nei mammiferi sono state identificate numerose proteine G eterotrimeriche, ciascuna deputata a uno spettro definito di effettori. Oltre a enzimi di membrana, importanti bersagli sono i canali ionici. Un esempio emblematico riguarda il controllo parasimpatico della frequenza cardiaca: le terminazioni vagali rilasciano acetilcolina, che si lega a recettori muscarinici M2 (GPCR) sulla superficie delle cellule pacemaker del nodo senoatriale (Figura 05.24-16). L’attivazione del recettore accoppia una proteina Gi; in questo contesto, il dimero Gβγ è l’elemento operativo principale, poiché si lega ai canali potassici GIRK (Kir3.x) sulla faccia citosolica, stabilizzandone lo stato aperto (Figura 05.24-04). L’aumento della permeabilità al K⁺ induce un’uscita di carica positiva, iperpolarizza la membrana e riduce la probabilità di innesco dei potenziali d’azione, con conseguente rallentamento della frequenza cardiaca. Il canale si richiude quando Gα idrolizza il GTP, il complesso eterotrimerico si riforma e l’input di Gβγ al canale cessa (Figura 05.24-04).

Questa modalità di controllo, rapida e localizzata, opera su scale temporali di millisecondi–secondi e si riscontra anche in altri tessuti eccitabili: ad esempio, Gβγ può inibire transitoriamente i canali del Ca²⁺ voltaggio-dipendenti di tipo N e P/Q nei neuroni, modulando il rilascio di neurotrasmettitori:

• Stimolo iniziale: legame del ligando al GPCR e attivazione di Gi/Go;
• Segnale effettore: rilascio/riorganizzazione del dimero Gβγ e legame diretto al canale ionico bersaglio;
• Risposta cellulare: modifica della conduttanza (apertura di canali per K⁺ o inibizione di canali per Ca²⁺), con effetti immediati sull’eccitabilità elettrica;
• Terminazione: idrolisi del GTP da parte di Gα, riassemblaggio dell’eterotrimero e chiusura/inversione dell’effetto sul canale.

Image Gallery

Risposte diverse alla stessa molecola segnale

Una stessa molecola segnale può indurre risposte differenti in cellule bersaglio diverse. Le cellule di tipo diverso non rispondono al neurotrasmettitore acetilcolina allo stesso modo. L’acetilcolina lega i recettori proteici simili sulle cellule miocardiche (A) e sulle cellule delle ghiandole salivari (B), ma, nei due tipi di cellula, evoca risposte differenti. Le cellule muscolari scheletriche (C) producono un altro tipo di recettore per lo stesso segnale.(D) Per essere una molecola tanto versatile, l’acetilcolina ha una struttura piuttosto semplice.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Attivazione dei canali per il potassio tramite proteina G nelle cellule pacemaker

Nella membrana cellulare delle cellule pacemaker del cuore una proteina Gi accoppia direttamente l’attivazione di un recettore con l’apertura di canali per il K+. (A) Il legame del neurotrasmettitore acetilcolina al suo GPCR sulle cellule pacemaker del cuore provoca l’attivazione della proteina Gi. (B) Il complesso βγ attivato agisce direttamente su un canale per il K+ della membrana cellulare delle cellule miocardiche, facendolo aprire. Aumenta così la permeabilità della membrana al K+ e perciò si riduce l’eccitabilità della cellula, il che porta a una riduzione del battito. (C) L’inattivazione della subunità α per l’idrolisi del GTP a essa legato riporta la proteina G allo stato inattivo e permette la chiusura dei canali per il K+.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Attivazione dei canali per il potassio tramite proteina G nelle cellule pacemaker

Nella membrana cellulare delle cellule pacemaker del cuore una proteina Gi accoppia direttamente l’attivazione di un recettore con l’apertura di canali per il K+. (A) Il legame del neurotrasmettitore acetilcolina al suo GPCR sulle cellule pacemaker del cuore provoca l’attivazione della proteina Gi. (B) Il complesso βγ attivato agisce direttamente su un canale per il K+ della membrana cellulare delle cellule miocardiche, facendolo aprire. Aumenta così la permeabilità della membrana al K+ e perciò si riduce l’eccitabilità della cellula, il che porta a una riduzione del battito. (C) L’inattivazione della subunità α per l’idrolisi del GTP a essa legato riporta la proteina G allo stato inattivo e permette la chiusura dei canali per il K+.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Quando le proteine G agiscono su enzimi di membrana, l’esito è la formazione di piccole molecole segnale intracellulari, i cosiddetti secondi messaggeri, che diffondono e amplificano l’informazione iniziale. Due vie ricorrenti coinvolgono: 1) l’adenilato ciclasi, che sintetizza AMP ciclico (cAMP); 2) la fosfolipasi Cβ (PLCβ), che scinde un fosfoinositide di membrana generando inositolo 1,4,5-trifosfato (IP₃) e diacilglicerolo (DAG). IP₃ promuove il rilascio di Ca²⁺ dai depositi intracellulari, mentre DAG rimane nella membrana e coopera con Ca²⁺ nell’attivazione della proteina chinasi C (PKC). In molti sistemi, Ca²⁺ agisce esso stesso come secondo messaggero, associandosi a proteine sensori come la calmodulina.

Le subfamiglie di Gα presidiano l’instradamento verso effettori distinti: Gαs stimola l’adenilato ciclasi, Gαi la inibisce, Gαq/11 attiva PLCβ; altre vie, come quelle mediate da Gα12/13, dialogano con RhoGEF e con circuiti citoscheletrici. La capacità dei secondi messaggeri di diffondere dal sito di produzione consente un’amplificazione sostanziale dell’output rispetto all’evento di legame recettoriale (Figura 05.24-05). In termini funzionali, cAMP può modulare PKA, EPAC e canali ciclico-nucleotidici; IP₃ e Ca²⁺ orchestrano risposte coordinate del reticolo endoplasmatico e del citosol; DAG stabilizza l’attivazione di PKC e di altre proteine sensibili ai lipidi.

L’omeostasi del segnale richiede vie di spegnimento altrettanto efficienti: fosfodiesterasi degradano cAMP; le fosfatasi dell’inositolo e le chinasi lipidiche rimodellano IP₃ e DAG; pompe e scambiatori rimuovono il Ca²⁺ dal citosol. Insieme al ciclo di idrolisi del GTP su Gα, tali meccanismi garantiscono che la risposta sia proporzionata nel tempo e nello spazio all’entità dello stimolo.

Image Gallery

Enzimi attivati dalle proteine G e produzione di secondi messaggeri

Gli enzimi attivati dalle proteine G aumentano la concentrazione di piccole molecole segnale intracellulari di basso peso molecolare. Poiché ogni molecola di enzima attivato produce molte molecole di questi piccoli secondi messaggeri, queste tappe delle vie di segnalazione amplificano notevolmente il segnale. Le molecole del secondo messaggero propagano il segnale legandosi a specifiche proteine di segnalazione intracellulari e influenzandone l’attività.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Numerosi segnali extracellulari che agiscono tramite recettori accoppiati a proteine G (GPCR) modulano l’adenilato ciclasi, alterando la concentrazione intracellulare di AMP ciclico (cAMP), un secondo messaggero idrosolubile. Nello scenario più comune, la subunità α di una proteina G di tipo Gs attiva l’adenilato ciclasi, con un brusco incremento della produzione di cAMP a partire dall’ATP, sempre disponibile nella cellula. La reazione catalizzata può essere schematizzata come \( \mathrm{ATP} \rightarrow \mathrm{cAMP} + \mathrm{PP_i} \), seguita dalla rapida idrolisi del pirofosfato a ortofosfato, che rende termodinamicamente favorevole il flusso di reazione. La terminazione del segnale è affidata principalmente alla cAMP-fosfodiesterasi, la quale converte il cAMP in 5′-AMP secondo \( \mathrm{cAMP} + \mathrm{H_2O} \rightarrow 5'\text{-}\mathrm{AMP} \) (Figura 05.24-06). Sostanze di uso comune come la caffeina agiscono bloccando selettivamente la fosfodiesterasi in alcuni distretti del sistema nervoso, rallentando così la degradazione del cAMP e prolungandone l’azione.

Poiché la fosfodiesterasi è costitutivamente attiva, la concentrazione di cAMP è altamente dinamica e può variare in pochi secondi di un ordine di grandezza in risposta alla stimolazione recettoriale (Figura 05.24-07). Il cAMP, data la sua solubilità, può muoversi dal punto di sintesi presso la membrana plasmatica al citosol e al nucleo, raggiungendo proteine bersaglio in compartimenti distinti. Tuttavia, nelle cellule reali il segnale è spesso confinato in microdomini grazie a proteine di ancoraggio (AKAP) che organizzano complessi locali con l’adenilato ciclasi, la proteina chinasi A (PKA), le fosfatasi e le fosfodiesterasi, permettendo una trasduzione spazialmente precisa.

Il principale effettore del cAMP è la PKA, una serina/treonina chinasi che in condizioni basali è presente come oloenzima inattivo (tipicamente R₂C₂, con due subunità regolatorie R e due catalitiche C). Il legame del cAMP ai siti allosterici delle subunità R induce una transizione conformazionale che libera le subunità C attive, le quali fosforilano residui di serina o treonina su specifiche proteine. La selettività della risposta dipende dall’insieme di substrati disponibili in ciascun tipo cellulare e dalla loro colocalizzazione con PKA. La (Tabella 05.24-01) riassume una serie di risposte cellulari pilotate dal cAMP, evidenziando l’eterogeneità dei bersagli e degli esiti funzionali:

• Muscolo scheletrico: l’adrenalina che si lega ai recettori adrenergici β (Figura 05.24-01) eleva il cAMP, attiva PKA e favorisce la demolizione del glicogeno tramite fosforilazione della fosforilasi chinasi con conseguente attivazione della glicogeno fosforilasi, mentre inibisce la glicogeno sintasi mediante fosforilazione inibitoria;
• Tessuto adiposo: l’incremento di cAMP promuove la lipolisi attraverso la fosforilazione delle perilipine e dell’ormone-sensibile lipasi (HSL), liberando acidi grassi come combustibile ossidabile;
• Miocardio: PKA fosforila canali del Ca²⁺ di tipo L e proteine regolatorie del reticolo sarcoplasmatico (ad esempio fosfolambano), aumentando ingresso e riciclo di Ca²⁺, con potenziamento dell’inotropismo e, tramite modulazione di correnti pacemaker, della frequenza cardiaca.

Molte di queste risposte sono rapide: nel muscolo scheletrico, l’aumento del cAMP indotto dall’adrenalina si traduce in attivazioni enzimatiche osservabili entro pochi secondi (Figura 05.24-08). Altre azioni sono invece tardive e implicano rimodellamenti dell’espressione genica. In tali casi, le subunità catalitiche della PKA raggiungono il nucleo e fosforilano regolatori trascrizionali, tra cui CREB (cAMP response element-binding protein) su Ser133; il complesso CREB–CBP/p300 recluta la macchina trascrizionale su promotori contenenti elementi CRE, aumentando la sintesi di specifici mRNA. In neuroni selezionati, l’impennata di cAMP modula l’espressione di proteine legate alla plasticità sinaptica e ai processi di memoria, in coerenza con la via mostrata in (Figura 05.24-09).

La fine della risposta non dipende soltanto dalla fosfodiesterasi (Figura 05.24-06), ma anche da meccanismi di desensibilizzazione recettoriale: fosforilazione dei GPCR da parte di GRK, legame di β–arrestina, internalizzazione del recettore e, a monte, idrolisi del GTP sulla subunità Gα. Inoltre, GPCR accoppiati a proteine Gi possono ridurre l’attività dell’adenilato ciclasi, opponendosi ai segnali Gs. L’insieme di questi dispositivi garantisce che la variazione di cAMP sia transiente e proporzionata allo stimolo (Figura 05.24-07).

Le vie a cAMP illustrano come uno stesso secondo messaggero coordini risposte multiple, da adattamenti metabolici acuti fino a cambiamenti trascrizionali durevoli. Passiamo ora all’altra grande rotta di trasduzione a valle dei GPCR, incentrata sull’attivazione della fosfolipasi C e sulla generazione di diacilglicerolo, inositolo trifosfato e Ca²⁺.

Image Gallery

Sintesi e degradazione dell’AMP ciclico

L’AMP ciclico è sintetizzato dall’adenilato ciclasi e degradato dalla cAMP fosfodiesterasi. L’AMP ciclico (cAMP) si forma in una reazione di ciclizzazione che stacca due gruppi fosfato dall’ATP e congiunge l’estremità libera del gruppo fosfato rimanente alla parte glucidica del nucleotide (legame in rosso). La reazione di degradazione rompe quest’ultimo legame, dando luogo alla formazione di AMP.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

La concentrazione dell’AMP ciclico sale rapidamente in risposta al segnale extracellulare

Una cellula nervosa in coltura risponde al legame del neurotrasmettitore serotonina con il relativo GPCR sintetizzando AMP ciclico. Il monitoraggio del livello della concentrazione intracellulare di AMP ciclico è reso possibile dall’iniezione nella cellula di una proteina fluorescente che cambia colore quando lega l’AMP ciclico. Il colore blu indica un livello basso di AMP ciclico, il giallo un livello intermedio e il rosso un livello alto. (A) Nella cellula a riposo il livello di AMP ciclico è di circa 5 · 10⁻⁸ M. (B) Venti secondi dopo l’aggiunta della serotonina al terreno di coltura il livello di AMP ciclico è aumentato più di venti volte (>10⁻⁶ M) nelle regioni della cellula dove si concentrano i recettori della serotonina.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Recettori accoppiati a proteine G

I recettori accoppiati a proteine G si somigliano dal punto di vista della struttura. La catena polipeptidica attraversa la membrana in forma di sette α-eliche. Le porzioni citoplasmatiche del recettore sono quelle che legano la proteina G all’interno della cellula. (A) I recettori che interagiscono con piccole molecole segnale, come per esempio acetilcolina o adrenalina, legano il ligando (in rosso) in profondità nel piano della membrana, all’interno di una tasca costituita dagli amminoacidi di vari segmenti transmembrana. Generalmente, i recettori che legano molecole segnale di natura proteica possiedono un grosso dominio extracellulare. È questo dominio che, assieme ad alcuni dei segmenti transmembrana, stabilisce l’unione con il ligando (non mostrata). (B) Qui viene mostrata la struttura di un GPCR che si lega all’adrenalina (in rosso). La stimolazione di questo recettore da parte dell’adrenalina accelera il battito cardiaco.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

L’adrenalina stimola la demolizione del glicogeno nel muscolo scheletrico

L’ormone attiva un GPCR che mette in funzione una proteina G (la Gs), che a sua volta agisce sull’adenilato ciclasi, potenziando la sintesi di cAMP. Questo messaggero attiva poi la PKA, che fosforila e attiva un enzima detto fosforilasi chinasi. Questa chinasi attiva la glicogeno fosforilasi, l’enzima che scompone il glicogeno. Questi cambiamenti avvengono rapidamente perché non comportano variazioni dell’espressione genica o sintesi di nuove proteine.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Un aumento della concentrazione dell’AMP ciclico può attivare la trascrizione genica

Nel citosol, l’AMP ciclico attiva la PKA, che si trasferisce poi nel nucleo, dove fosforila specifici regolatori della trascrizione. Una volta fosforilate, queste proteine stimolano la trascrizione di tutta una serie di geni bersaglio. Simili vie di segnalazione controllano molti processi cellulari, dalla sintesi di ormoni nelle cellule endocrine alla produzione, nel cervello, di proteine che servono alla memoria a lungo termine. La PKA attivata può fosforilare anche altre proteine ed enzimi del citosol, regolandone l’attività.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Sintesi e degradazione dell’AMP ciclico

L’AMP ciclico è sintetizzato dall’adenilato ciclasi e degradato dalla cAMP fosfodiesterasi. L’AMP ciclico (cAMP) si forma in una reazione di ciclizzazione che stacca due gruppi fosfato dall’ATP e congiunge l’estremità libera del gruppo fosfato rimanente alla parte glucidica del nucleotide (legame in rosso). La reazione di degradazione rompe quest’ultimo legame, dando luogo alla formazione di AMP.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

La concentrazione dell’AMP ciclico sale rapidamente in risposta al segnale extracellulare

Una cellula nervosa in coltura risponde al legame del neurotrasmettitore serotonina con il relativo GPCR sintetizzando AMP ciclico. Il monitoraggio del livello della concentrazione intracellulare di AMP ciclico è reso possibile dall’iniezione nella cellula di una proteina fluorescente che cambia colore quando lega l’AMP ciclico. Il colore blu indica un livello basso di AMP ciclico, il giallo un livello intermedio e il rosso un livello alto. (A) Nella cellula a riposo il livello di AMP ciclico è di circa 5 · 10⁻⁸ M. (B) Venti secondi dopo l’aggiunta della serotonina al terreno di coltura il livello di AMP ciclico è aumentato più di venti volte (>10⁻⁶ M) nelle regioni della cellula dove si concentrano i recettori della serotonina.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Un distinto gruppo di GPCR segnala attraverso proteine G di classe Gq, che attivano la fosfolipasi Cβ (PLCβ) di membrana invece dell’adenilato ciclasi. La (Tabella 05.24-02) elenca ligandi tipici di questa via. Una volta attivata, PLCβ idrolizza un fosfoinositide presente nel foglietto citosolico della membrana plasmatica, il fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP₂), producendo due secondi messaggeri: inositolo 1,4,5-trifosfato (IP₃) e diacilglicerolo (DAG), secondo \( \mathrm{PIP_2} \rightarrow \mathrm{IP_3} + \mathrm{DAG} \) (Figura 05.24-10). Questa cascata è spesso denominata “via del fosfoinositide” e opera in quasi tutte le cellule eucariote, regolando bersagli molteplici.

L’IP₃ è solubile e diffonde nel citosol fino a raggiungere i recettori-canale per il Ca²⁺ (IP₃R) del reticolo endoplasmatico; il loro apertura consente il rilascio di Ca²⁺ dai depositi interni, aumentando rapidamente la concentrazione citosolica dello ione a partire da un livello basale molto basso. Il Ca²⁺ così liberato si lega a proteine sensibili allo ione, tra cui la calmodulina, che a sua volta attiva chinasi e fosfatasi Ca²⁺/calmodulina-dipendenti (ad esempio CaMKII e la fosfatasi calcineurina), modulando contrazione, secrezione ed espressione genica a seconda del contesto.

Il DAG rimane inserito nella membrana e coopera con il Ca²⁺ nel reclutare e attivare la proteina chinasi C (PKC), che trasloca dal citosol alla membrana plasmatica (Figura 05.24-10). Le isoforme convenzionali di PKC richiedono sia Ca²⁺ sia DAG, quelle “novel” necessitano soltanto di DAG, mentre le “atypical” non dipendono da entrambi ma da altri fosfolipidi di segnalazione. Una volta attivata, PKC fosforila un’ampia gamma di substrati, con effetti che variano profondamente tra i diversi tipi cellulari. Il DAG, oltre ad agire su PKC, può essere metabolizzato lungo vie lipidiche che generano ulteriori mediatori:

• Formazione e rimodellamento del segnale Ca²⁺: pompe SERCA ricatturano Ca²⁺ nel reticolo endoplasmatico, mentre PMCA e lo scambiatore Na⁺/Ca²⁺ lo estrudono verso l’esterno, riportando rapidamente i livelli basali;
• Compartimentalizzazione: l’ingresso di Ca²⁺ nel mitocondrio tramite il uniporter mitocondriale nei microdomini ad alta concentrazione contribuisce sia al tamponamento sia alla regolazione del metabolismo ossidativo;
• Rifornimento dei depositi: la deplezione del Ca²⁺ nel reticolo endoplasmatico attiva l’ingresso capacitivo (SOCE) mediato dal sensore STIM1 e dal canale Orai1, garantendo la sostenibilità del segnale e il ripristino delle riserve;
• Codifica del segnale: oscillazioni in ampiezza e frequenza del Ca²⁺ citosolico trasmettono informazione ai diversi effettori, permettendo risposte specifiche e dosate allo stimolo.

Esempi fisiologicamente rilevanti includono: nelle fibrocellule muscolari lisce, agonisti α₁-adrenergici attivano PLCβ, l’IP₃ libera Ca²⁺ e l’aumento dello ione attiva la chinasi della catena leggera della miosina via calmodulina, promuovendo la contrazione; negli epatociti, vasopressina e altri ormoni accoppiati a Gq favoriscono la glicogenolisi mediante attivazione Ca²⁺-dipendente della fosforilasi chinasi; nelle cellule esocrine, transitori di Ca²⁺ sincronizzati innescano l’esocitosi di granuli secretori. In tutti questi scenari, l’attivazione concomitante di PKC da parte del DAG modula in parallelo canali ionici, trasportatori e complessi enzimatici, integrando il segnale.

La via del fosfoinositide, generando IP₃, DAG e Ca²⁺, costituisce quindi un sistema versatile per trasformare un singolo evento recettoriale in risposte coordinate che vanno dall’attivazione enzimatica immediata fino a modulazioni trascrizionali più lente. La sua interazione con la segnalazione a cAMP, attraverso substrati condivisi e regolazioni incrociate di chinasi e fosfatasi, consente un controllo fine del destino cellulare in funzione del tipo di cellula e del contesto fisiologico.

Image Gallery

La fosfolipasi C attiva due vie di segnalazione

Quando un fosfoinositide di membrana viene idrolizzato dalla fosfolipasi C attivata, si formano due piccole molecole messaggere. L’inositolo 1,4,5-trifosfato (IP₃) diffonde nel citosol e innesca la liberazione di ioni Ca²⁺ dal reticolo endoplasmatico, facendo aprire specifici canali per il Ca²⁺ nelle membrane dell’organulo. Il Ca²⁺ si riversa nel citosol a causa del forte gradiente elettrochimico presente attraverso la membrana del reticolo. Il diacilglicerolo resta nella membrana cellulare e, insieme al Ca²⁺, contribuisce all’attivazione dell’enzima proteina chinasi C (PKC), richiamato dal citosol presso la membrana cellulare. La PKC, a sua volta, fosforila un suo gruppo di proteine bersaglio intracellulari, propagando ulteriormente il segnale. All’attivazione di vie di segnalazione simili la subunità α e il complesso βγ della proteina Gq sono coinvolte nell’attivazione della fosfolipasi C.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

La fosfolipasi C attiva due vie di segnalazione

Quando un fosfoinositide di membrana viene idrolizzato dalla fosfolipasi C attivata, si formano due piccole molecole messaggere. L’inositolo 1,4,5-trifosfato (IP₃) diffonde nel citosol e innesca la liberazione di ioni Ca²⁺ dal reticolo endoplasmatico, facendo aprire specifici canali per il Ca²⁺ nelle membrane dell’organulo. Il Ca²⁺ si riversa nel citosol a causa del forte gradiente elettrochimico presente attraverso la membrana del reticolo. Il diacilglicerolo resta nella membrana cellulare e, insieme al Ca²⁺, contribuisce all’attivazione dell’enzima proteina chinasi C (PKC), richiamato dal citosol presso la membrana cellulare. La PKC, a sua volta, fosforila un suo gruppo di proteine bersaglio intracellulari, propagando ulteriormente il segnale. All’attivazione di vie di segnalazione simili la subunità α e il complesso βγ della proteina Gq sono coinvolte nell’attivazione della fosfolipasi C.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Lo ione calcio è uno dei principali mediatori intracellulari dei metazoi e degli eucarioti unicellulari, con un raggio d’azione che abbraccia processi elettrici, meccanici e biochimici. Incrementi transitori della concentrazione citosolica di Ca²⁺ libero si osservano in risposta a una varietà di stimoli, non limitati ai recettori accoppiati a proteine G (GPCR). Tra gli esempi classici rientrano: l’onda di Ca²⁺ che segue la fecondazione e avvia lo sviluppo embrionale (Figura 05.24-11); l’aumento di Ca²⁺ nelle fibrocellule muscolari scheletriche che accoppia l’impulso nervoso alla contrazione; l’esocitosi regolata in cellule endocrine, esocrine e neuronali, in cui lo ione funge da “trigger” della secrezione:

• Un singolo segnale può mobilizzare Ca²⁺ da serbatoi intracellulari, soprattutto dal reticolo endoplasmatico, oppure favorirne l’ingresso dall’ambiente esterno attraverso canali di membrana voltaggio- o ligando-dipendenti;
• il Ca²⁺ modula l’attività di proteine bersaglio sensibili allo ione, innescando risposte coordinate a livello della cellula e del tessuto;
• l’elevata versatilità del segnale è conferita dalla durata, dall’ampiezza e dalla compartimentazione spaziale dei transitori di Ca²⁺.

In condizioni basali, la concentrazione di Ca²⁺ libero nel citosol è mantenuta estremamente bassa, \( [Ca^{2+}]_{citosol} \approx 10^{-7}\,\mathrm{M} \), mentre il compartimento extracellulare e il lume del reticolo endoplasmatico raggiungono valori nell’ordine di \(10^{-3}\,\mathrm{M}\). Tale differenza, di circa \(10^{4}\)–\(10^{5}\) volte, è sostenuta da pompe e scambiatori che rimuovono continuamente lo ione dal citosol: tra questi, la Ca²⁺-ATPasi del reticolo endoplasmatico (SERCA), la Ca²⁺-ATPasi della membrana plasmatica (PMCA) e lo scambiatore Na⁺/Ca²⁺ (NCX). La presenza di proteine leganti Ca²⁺ (per esempio, calreticulina e calsequestrina nei lumi intracellulari) contribuisce alla capacità di accumulo e alla pronta mobilizzazione. Quando canali per il Ca²⁺ si aprono transitoriamente, il marcato gradiente elettrochimico consente un rapido ingresso o rilascio dello ione, attivando proteine citosoliche sensibili al Ca²⁺; la successiva azione di pompe e scambiatori riconduce la concentrazione ai livelli di quiete, terminando la risposta e predisponendo la cellula a un nuovo ciclo di segnalazione.

Gli effetti del Ca²⁺ sono in gran parte mediati da proteine citosoliche o membranarie che ne rilevano l’aumento. La calmodulina, ubiquitaria nelle cellule eucariotiche, rappresenta il sensore più diffuso: legando Ca²⁺ in siti EF-hand, subisce un cambiamento conformazionale che le consente di avvolgere e modulare numerose proteine bersaglio (Figura 05.24-12). Tra queste spiccano le chinasi Ca²⁺/calmodulina-dipendenti (CaM chinasi), che fosforilano substrati specifici e coordinano risposte come metabolismo, traffico vescicolare e plasticità sinaptica. Una forma sinaptica abbondante, la CaMKII, organizza complessi oligomerici ad alta efficienza catalitica e, grazie all’autofosforilazione, può mantenere uno stato di attività persistente in risposta a brevi picchi di Ca²⁺, contribuendo a fenomeni di potenziamento a lungo termine nelle reti neuronali. Modelli murini con alterazioni della CaMKII mostrano deficit selettivi in compiti di memoria spaziale, evidenziando il ruolo funzionale della via calmodulina/CaM chinasi nel sistema nervoso.

Image Gallery

Fecondazione e aumento del Ca²⁺ citosolico

Nell’uovo la fecondazione da parte di uno spermatozoo innesca un aumento del Ca²⁺ citosolico. In questo uovo di stella marina è stato iniettato un colorante fluorescente sensibile agli ioni calcio prima della fecondazione. Quando uno spermatozoo penetra nell’uovo, quest’ultimo è attraversato da un’ondata di Ca²⁺ citosolico (in rosso) che parte dal punto d’ingresso dello spermatozoo (freccia). Questa ondata di Ca²⁺ (liberato dal reticolo endoplasmatico) provoca un cambiamento sulla superficie dell’uovo che impedisce l’ingresso di altri spermatozoi ed inoltre dà il via allo sviluppo embrionale.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Legame del Ca²⁺ e conformazione della calmodulina

Il legame con il Ca²⁺ modifica la forma della proteina calmodulina. (A) La molecola della calmodulina ha la forma di un manubrio da sollevamento pesi, con le due estremità globulari unite da un’α-elica lunga e flessibile. Entrambe le estremità comprendono due domini per il Ca²⁺. (B) Rappresentazione semplificata della struttura, che mostra i cambiamenti di conformazione ai quali va incontro il complesso Ca²⁺/calmodulina quando si lega a un segmento isolato di una proteina bersaglio. In questa conformazione l’α-elica della proteina si piega a forcina avvolgendo la proteina bersaglio.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Molti secondi messaggeri idrofili, come AMP ciclico e Ca²⁺, rimangono confinati nella cellula che li produce. Esistono tuttavia segnali di piccole dimensioni o sufficientemente lipofili da attraversare le membrane e agire per diffusione su cellule contigue. Un esempio centrale è l’ossido nitrico (NO), un gas reattivo con emivita di pochi secondi che, dopo la sintesi, diffonde rapidamente dallo spazio intracellulare all’ambiente circostante, dove viene inattivato tramite reazioni con ossigeno e acqua, formando nitriti e nitrati.

Nell’endotelio vascolare, l’acetilcolina rilasciata da terminazioni parasimpatiche lega GPCR di tipo muscarinico, attivando Gq e la fosfolipasi C-β, con produzione di inositolo 1,4,5-trifosfato (IP₃) e aumento del Ca²⁺ citosolico (Figura 05.24-10). Il Ca²⁺, attraverso la calmodulina, stimola la NO sintasi endoteliale (eNOS), che converte l’arginina in citrullina e NO. Il gas così generato permea le cellule muscolari lisce adiacenti, dove si lega alla guanilato ciclasi solubile (sGC) e ne attiva il gruppo eme, incrementando la formazione di GMP ciclico (Figura 05.24-13). Il cGMP attiva la proteina chinasi G (PKG), che riduce il tono contrattile attraverso più bersagli, inclusa la modulazione della sensibilità dei filamenti di miosina al Ca²⁺ e l’attivazione della fosfatasi della catena leggera della miosina; il risultato è il rilasciamento della muscolatura liscia e la vasodilatazione (Figura 05.24-13).

Questo circuito chiarisce l’efficacia clinica dei donatori di NO, come la nitroglicerina, nella riduzione del carico emodinamico del cuore in pazienti con angina: il rilascio controllato di NO dilata i vasi e facilita il flusso ematico. Analogamente, in ambito neurovascolare periferico, neuroni nitrergici rilasciano NO nel tessuto erettile, determinando vasodilatazione locale. La durata del segnale è regolata da fosfodiesterasi specifiche per il cGMP; il sildenafil inibisce la fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), prolungando la disponibilità di cGMP e l’effetto vasodilatatore. L’interferenza farmacologica con più componenti della via (per esempio, PDE5-inibitori e nitrati) può causare ipotensione marcata, a sottolineare la potenza dell’asse NO–cGMP.

Image Gallery

La fosfolipasi C attiva due vie di segnalazione

Quando un fosfoinositide di membrana viene idrolizzato dalla fosfolipasi C attivata, si formano due piccole molecole messaggere. L’inositolo 1,4,5-trifosfato (IP₃) diffonde nel citosol e innesca la liberazione di ioni Ca²⁺ dal reticolo endoplasmatico, facendo aprire specifici canali per il Ca²⁺ nelle membrane dell’organulo. Il Ca²⁺ si riversa nel citosol a causa del forte gradiente elettrochimico presente attraverso la membrana del reticolo. Il diacilglicerolo resta nella membrana cellulare e, insieme al Ca²⁺, contribuisce all’attivazione dell’enzima proteina chinasi C (PKC), richiamato dal citosol presso la membrana cellulare. La PKC, a sua volta, fosforila un suo gruppo di proteine bersaglio intracellulari, propagando ulteriormente il segnale. All’attivazione di vie di segnalazione simili la subunità α e il complesso βγ della proteina Gq sono coinvolte nell’attivazione della fosfolipasi C.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Ossido nitrico (NO) e rilassamento della muscolatura liscia

L’ossido nitrico (NO) innesca il rilassamento della muscolatura liscia della parete dei vasi sanguigni. (A) Il disegno mostra una sezione trasversale di vaso sanguigno con le cellule endoteliali che ne rivestono il lume e le cellule muscolari lisce che ne circondano la superficie esterna. (B) Il neurotrasmettitore acetilcolina causa la dilatazione del vaso sanguigno legandosi ai GPCR sulla superficie delle cellule endoteliali, determinando così l’attivazione di una proteina G, Gq, e innescando quindi il rilascio di Ca²⁺. Il Ca²⁺ attiva l’ossido nitrico sintasi, stimolando la produzione di NO. L’NO successivamente diffonde dalle cellule endoteliali alle adiacenti cellule muscolari lisce, dove regola l’attività di proteine specifiche, provocando il rilassamento della muscolatura. Una delle proteine bersaglio attivate dall’NO è la guanilato ciclasi. Una volta attivato, questo enzima catalizza la formazione di cGMP a partire da GTP. Si noti che il gas NO è molto tossico se inalato e non va confuso con l’ossido nitroso (N₂O), noto anche come gas esilarante.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Ossido nitrico (NO) e rilassamento della muscolatura liscia

L’ossido nitrico (NO) innesca il rilassamento della muscolatura liscia della parete dei vasi sanguigni. (A) Il disegno mostra una sezione trasversale di vaso sanguigno con le cellule endoteliali che ne rivestono il lume e le cellule muscolari lisce che ne circondano la superficie esterna. (B) Il neurotrasmettitore acetilcolina causa la dilatazione del vaso sanguigno legandosi ai GPCR sulla superficie delle cellule endoteliali, determinando così l’attivazione di una proteina G, Gq, e innescando quindi il rilascio di Ca²⁺. Il Ca²⁺ attiva l’ossido nitrico sintasi, stimolando la produzione di NO. L’NO successivamente diffonde dalle cellule endoteliali alle adiacenti cellule muscolari lisce, dove regola l’attività di proteine specifiche, provocando il rilassamento della muscolatura. Una delle proteine bersaglio attivate dall’NO è la guanilato ciclasi. Una volta attivato, questo enzima catalizza la formazione di cGMP a partire da GTP. Si noti che il gas NO è molto tossico se inalato e non va confuso con l’ossido nitroso (N₂O), noto anche come gas esilarante.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Le vie a cascata innescate da GPCR possono essere estremamente veloci, pur coinvolgendo numerosi passaggi biochimici. La tachicardia evocata da adrenalina, la salivazione indotta da acetilcolina e la trasduzione olfattiva mediata da recettori GPCR nella mucosa nasale sono esempi di risposte che insorgono in tempi di secondi o meno. Tra le più rapide in assoluto vi è la fototrasduzione nei coni retinici, la cui risposta elettrica a un lampo luminoso può emergere in circa 20 millisecondi, a testimonianza dell’elevata efficienza con cui le cellule trasformano un segnale esterno in variazioni di potenziale di membrana.

Le cellule fotorecettrici retiniche mostrano in modo paradigmatico sia l’amplificazione del segnale sia l’adattamento su un ampio intervallo dinamico (Figura 05.24-14). Nei bastoncelli, la rodopsina (un GPCR sensibile alla luce) assorbe fotoni e attiva la proteina G trasducina; la subunità α-GTP attiva quindi una fosfodiesterasi (PDE6) che abbassa il livello di cGMP. La diminuzione di cGMP provoca la chiusura dei canali cationici CNG permeabili a Na⁺ e Ca²⁺, riducendo la corrente al buio e iperpolarizzando la cellula. Il cambiamento del potenziale di membrana modula il rilascio del neurotrasmettitore verso i neuroni bipolari, generando l’informazione visiva diretta all’encefalo.

L’amplificazione è notevole: una singola rodopsina attivata può stimolare molte molecole di trasducina, ciascuna delle quali può attivare PDE6 a idrolizzare numerosissime molecole di cGMP (Figura 05.24-15). In condizioni di scarsa luminosità, pochi fotoni (anche meno di una ventina, distribuiti su diverse cellule) possono generare un segnale rilevabile; alla luce intensa, l’intera cascata riduce l’amplificazione di oltre 10 000 volte, prevenendo la saturazione e preservando la capacità di discriminare ulteriori variazioni di intensità. Questo adattamento dipende da feedback negativi innescati dal Ca²⁺: la diminuzione del Ca²⁺ intracellulare durante la chiusura dei canali CNG modula proteine regolatrici come le GCAPs, aumentando l’attività della guanilato ciclasi e ripristinando il cGMP; parallelamente, sistemi come la chinasi della rodopsina e l’arrestina limitano la durata dello stato attivo del fotorecettore. Anche proteine come recoverina e calmodulina partecipano a questi anelli di retroazione Ca²⁺-dipendenti.

La capacità di adattarsi non è esclusiva della fototrasduzione: molte vie di segnalazione attivate da molecole extracellulari integrano circuiti di feedback positivi e negativi (Figura 05.24-17), consentendo risposte proporzionate alle variazioni relative del segnale più che al suo valore assoluto. Tale architettura di controllo rende possibile la rilevazione affidabile di stimoli molto deboli come di segnali intensi, senza compromettere l’omeostasi cellulare. Anche gusto e olfatto utilizzano ampi repertori di GPCR, un retaggio evolutivo che sottolinea l’importanza di recettori capaci di decodificare rapidamente segnali ambientali complessi. I GPCR non esauriscono, tuttavia, le strategie di trasduzione: altre classi recettoriali accoppiate a enzimi coordinano crescita, differenziamento e motilità cellulare negli organismi pluricellulari.

Image Gallery

Bastoncelli della retina e sensibilità alla luce

I bastoncelli della retina sono straordinariamente sensibili alla luce. Disegno di un fotorecettore a bastoncello. Le molecole fotoassorbenti di rodopsina sono immerse nelle membrane dei numerosi dischi membranosi simili a ciambelle che si trovano nel segmento esterno della cellula. All’estremità opposta della cellula viene liberato invece il neurotrasmettitore che modula la scarica di impulsi nervosi delle cellule retiniche; queste trasmettono così il segnale alle cellule nervose collegate al cervello. Quando i bastoncelli ricevono la stimolazione luminosa, le molecole di rodopsina dei dischi trasmettono un segnale che, attraverso l’attivazione, raggiunge canali ionici che permettono il flusso di ioni positivi attraverso la membrana cellulare del segmento esterno. I canali ionici si chiudono in risposta al segnale, provocando in tal modo una variazione del potenziale di membrana del bastoncello. Con meccanismi simili a quelli che controllano la liberazione dei neurotrasmettitori nelle normali cellule nervose, la variazione del potenziale di membrana modifica la velocità di rilascio del neurotrasmettitore nella regione terminale del bastoncello.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Segnalazione a cascata nei bastoncelli della retina

La segnalazione a cascata indotta dalla luce nei bastoncelli della retina amplifica notevolmente il segnale luminoso. Quando i bastoncelli sono adattati alla luce debole, l’amplificazione del segnale è enorme. La via intracellulare di segnalazione che parte dalla trasducina (una proteina G) utilizza componenti diversi da quelli descritti in precedenza. Di seguito sono indicate le tappe della segnalazione a cascata. In assenza di segnali luminosi, l’enzima guanilato ciclasi presente nel citosol della cellula fotorecettrice produce continuamente elevati livelli di messaggero GMP ciclico. Il cGMP va a legarsi a canali cationici della membrana cellulare del fotorecettore, mantenendoli aperti. L’attivazione della rodopsina da parte della luce ha come effetto l’attivazione subitanea e della trasducina, che attivano, a loro volta, un enzima detto cGMP fosfodiesterasi che idrolizza il cGMP in GMP (un’azione analoga a quella della cAMP fosfodiesterasi che degrada il cAMP). La brusca diminuzione della concentrazione intracellulare di cGMP ciclico fa dissociare il GMP ciclico dai canali cationici, i quali di conseguenza si chiudono. La chiusura di questi canali diminuisce l’entrata di Na⁺ alterando quindi il gradiente di voltaggio transmembrana di membrana attraverso la membrana e, in ultima analisi, la quantità di neurotrasmettitore rilasciato. Le frecce rosse della figura indicano tappe nelle quali avviene un’amplificazione, mentre lo spessore delle frecce indica l’entità approssimativa di tale amplificazione.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.

Image Gallery

Regolazione a feedback nelle vie di segnalazione intracellulari

La regolazione a feedback all’interno di una via di segnalazione intracellulare può modulare la risposta a un segnale extracellulare. (A) In questo semplice esempio, una proteina a valle in una via di segnalazione, la proteina Y, agisce mediante feedback positivo aumentando l’attività della proteina da cui viene essa stessa attivata. I cicli di feedback positivo possono innescare una risposta esplosiva, come l’attivazione delle proteine implicate nella divisione cellulare . (B) In un semplice esempio di feedback negativo, la proteina Y inibisce la proteina da cui viene essa stessa attivata. I cicli di feedback negativi possono generare oscillazioni, simili all’andamento tra le popolazioni di predatori e prede in cui un aumento delle prede (qui, la proteina T) potrebbe promuovere l’espansione dei predatori (proteina Y); via via che il numero di predatori aumenta, la disponibilità di prede diminuisce (attraverso un feedback negativo) determinando, in ultima analisi, il declino della popolazione predatrice. Non appena i predatori scompaiono, le popolazioni di prede si riprendono e si moltiplicano, fornendo cibo per altri predatori, e così via.

Immagine tratta liberamente da Internet. Se viola i tuoi diritti, contattaci.