La continuità della vita dipende dalla capacità delle cellule di immagazzinare, recuperare e interpretare istruzioni genetiche che guidano la costruzione, il funzionamento e il mantenimento degli organismi. Tali istruzioni risiedono nei geni, unità di informazione ereditabile che concorrono a determinare i caratteri di una specie e le peculiarità dei singoli individui.

Dall’affermazione della genetica come disciplina scientifica, agli inizi del XX secolo, una domanda centrale è stata quale fosse la natura chimica dei geni. L’informazione genetica deve poter essere copiata con estrema fedeltà durante innumerevoli cicli di divisione cellulare e trasmessa alle generazioni successive attraverso le cellule germinali. Un supporto idoneo deve quindi combinare tre proprietà: replicazione accurata, stabilità sufficiente a conservare il messaggio e capacità di dirigere processi biologici complessi. Quale tipo di molecola soddisfa tali requisiti? Qual è il contenuto delle istruzioni genetiche e come sono fisicamente organizzate in uno spazio cellulare così limitato?

Una svolta cruciale si ebbe negli anni ’40 con gli studi sui funghi filamentosi, che portarono a formulare l’idea che i geni specifichino la sintesi di proteine. Le proteine, in effetti, costituiscono i principali effettori cellulari: formano strutture, catalizzano reazioni, trasducono segnali e modulano l’espressione genica. Tra i ruoli più rilevanti si possono ricordare:

• enzimi che accelerano reazioni biochimiche e definiscono le vie metaboliche;
• componenti strutturali di membrane, citoscheletro e complessi macromolecolari;
• fattori regolatori che controllano trascrizione, traduzione e turnover di RNA e proteine;
• motori molecolari e mediatori della comunicazione intercellulare.

Parallelamente, studi classici dimostrarono che l’acido deossiribonucleico (DNA) è il materiale ereditario nelle cellule. La determinazione della sua struttura a doppia elica nel 1953 rese intelligibile come l’informazione venga copiata e come un alfabeto di quattro basi possa codificare la sintesi proteica. L’appaiamento complementare delle basi, l’orientamento antiparallelo dei filamenti e la regolarità dello scheletro zucchero-fosfato forniscono un meccanismo elegante per la replicazione e la trasmissione dell’informazione. La relazione funzionale tra DNA, RNA e proteine è riassunta dal principio noto come “dogma centrale”: \( \mathrm{DNA} \rightarrow \mathrm{RNA} \rightarrow \mathrm{proteine} \).

Dalla sua semplicità chimica discende l’efficacia del DNA come deposito informativo: quattro nucleotidi organizzati in sequenze definiscono geni e regioni di controllo, mentre l’appaiamento A–T e G–C garantisce sia l’auto-archiviazione del messaggio sia la sua copiatura per complementarietà. L’errore di replicazione, dopo i sistemi di correzione delle bozze e riparo, è estremamente basso, dell’ordine di \(10^{-9}\) per coppia di basi replicata, valore sufficiente a preservare la stabilità nel tempo e a consentire, al contempo, la variabilità evolutiva.

Nei genomi cellulari i geni e altri elementi funzionali sono disposti lungo lunghe molecole lineari di DNA (eucarioti) o in una singola molecola circolare (molti procarioti). Un gene può codificare una proteina o un RNA funzionale (per esempio rRNA, tRNA o sRNA regolatori), e la sua espressione è controllata da regioni regolative come promotori, enhancer, silencer e insulator. Sequenze non codificanti, lunghe e apparentemente ridondanti, contribuiscono all’architettura regolativa e alla dinamica cromosomica. Per dare un ordine di grandezza, il genoma umano contiene circa 3,2 miliardi di coppie di basi per aploide e, se disteso, misura quasi 2 m per cellula; il batterio Escherichia coli possiede circa 4,6 milioni di coppie di basi in un cromosoma circolare compatto.

Queste molecole devono essere organizzate in cromosomi, entità che rendono possibile la segregazione equa del materiale genetico durante la divisione. Negli eucarioti, la compattazione è ottenuta avvolgendo il DNA attorno a ottameri istonici per formare nucleosomi e ulteriori livelli di organizzazione che danno origine alla cromatina. La sfida è duplice: ottenere una compattazione sufficiente a racchiudere il genoma nel nucleo, dell’ordine di 10 µm di diametro, e preservare l’accessibilità necessaria ai complessi proteici coinvolti in replicazione, riparo e trascrizione. Modificazioni degli istoni, rimodellamento della cromatina ATP-dipendente e topologia del DNA concorrono a modulare il passaggio tra stati più compatti e stati aperti competenti per l’espressione genica.

La trasmissione fedele dell’informazione richiede che ogni cromosoma sia replicato una sola volta per ciclo cellulare e che le copie risultanti (cromatidi fratelli) siano distribuite in modo coordinato alle cellule figlie. Centromeri, telomeri e origini di replicazione costituiscono elementi specializzati essenziali per l’integrità cromosomica: i centromeri orchestrano l’aggancio dei microtubuli del fuso mitotico, i telomeri proteggono le estremità dal deterioramento e dalle fusioni, le origini definiscono i siti di avvio della sintesi del DNA.

Il flusso di informazione genetica si esplica attraverso processi distinti e interconnessi. La replicazione e i meccanismi di riparo preservano la fedeltà del genoma di fronte a errori intrinseci e danni ambientali. L’espressione genica comprende la trascrizione in RNA e la traduzione in proteine, con un controllo multilivello che agisce su accessibilità cromatinica, attività dei promotori, stabilità degli RNA e regolazione post-traduzionale. Sistemi di regolazione fine assicurano che le migliaia di proteine codificate siano prodotte nella quantità appropriata, nella cellula corretta e nel momento opportuno. La struttura e la disposizione dei geni riflettono un’evoluzione da antenati comuni: duplicazioni, divergenze, riarrangiamenti e trasferimenti orizzontali hanno modellato i genomi moderni, mentre elementi mobili hanno contribuito in modo sostanziale alla plasticità genomica.

L’avanzamento delle tecniche sperimentali ha reso possibile l’analisi dei genomi e dei processi che li governano: dalla cristallografia a raggi X e dalla microscopia elettronica per dedurre strutture, alla sequenziazione ad alta processività, allo studio della conformazione tridimensionale del genoma nel nucleo. Questi approcci hanno consolidato il quadro concettuale e aperto nuove domande su come le sequenze lineari si traducano in programmi regolativi dinamici nello spazio nucleare e nel tempo dello sviluppo.

Le conoscenze accumulate negli ultimi 60 anni hanno delineato con precisione i principi fondamentali dell’ereditarietà molecolare. Persistono tuttavia interrogativi rilevanti: come le interazioni tra sequenze codificanti, regioni regolative, stato epigenetico e organizzazione tridimensionale del genoma convergano per generare specifici fenotipi; in che modo la cellula integri segnali interni ed esterni per rimodellare in modo reversibile l’accessibilità cromatinica; quali siano i limiti e le regole dell’evoluzione delle reti geniche. La risposta a tali questioni completerà la comprensione di come il DNA, attraverso i cromosomi, istruisca la formazione e la funzione degli organismi viventi.